Predstavte si, že ste šialený psychopatický zloduch a chcete vyrobiť falošnú pandémiu, ktorá by zničila svetovú ekonomiku, ľudstvo uvrhla do biedy a na celom svete zaviedla fašistickú diktatúru.
Ako by ste to urobili? Asi si poviete, že také niečo nie je možné. To sa však náramne mýlite! Nielenže to možné je, ale je to dokonca extrémne jednoduché. A budete k tomu potrebovať iba jednu jedinú vec.
Jediná vec potrebná na výrobu falošnej pandémie a kolaps civilizácie
Nebudeme vás už dlhšie naťahovať…
To vecou je: Falošný test, ktorý označí za chorého každého piateho obyvateľa, teda 20%.
Na tento účel sa ideálne hodí PCR test. To preto, lebo je v podstate jedno, aké génové sekvencie patogénu má hľadať. Pri určitom nadmernom počte cyklov začne ukazovať falošné pozitivity v rozmedzí od 1% do 100%. Čím viac cyklov, tým viac %.
No a potom si už pomocou tohto počtu cyklov, podobne ako otáčacím gombíkom hlasitosti na rádiu, nastavíte, aké percento pozitivity chcete. V našom hypotetickom prípade si ho nastavíme na 20%.
Takýto falošný test vám dokáže vyrobiť 3 falošné veci, ktoré budete potrebovať na dokonanie vášho diela skazy:
- falošné počty „nových prípadov“
- falošné počty hospitalizovaných
- falošné úmrtia
Poďme si teraz postupne rozobrať tieto veci, ako to bude celé fungovať.
1. Falošné počty „nových prípadov“
Takže, na to, aby ste vo verejnosti vytvorili strach, že smrtonosná pandémia sa nebezpečne šíri, potrebujete najprv vygenerovať chorých.
Kedysi dávno pradávno, keď sa voda sypala a piesok lial, za chorých boli považovaní ľudia, ktorí mali klinické príznaky typu horúčka, zimnica, kašeľ, bolesti svalov a podobne.
No keďže sa jedná o falošnú pandémiu, musíte najprv zmeniť definíciu „chorého“ človeka.
Po novom už „chorý“ nebude človek s vyššie uvedenými príznakmi (to by sa asi falšovalo ťažko), ale bude to človek, ktorému vyjde falošne pozitívny test.
Samozrejme, nejaké percento z pozitívnych bude mať aj nejaké príznaky, lebo ono vždy je niekto chorý na nádchu, prechladnutie, chrípku a podobne. No a tých ostatných bez príznakov jednoducho označíte za „asymptomatických prenášačov“.
To, že bezpríznakových „chorých“ bude väčšina, je len nepodstatný detail, s ktorým sa vôbec nemusíte trápiť.
„Chorých“ by sme teda mali! Falošný test nám ich vyrobí potrebné množstvo.
Výpočet:
Takže, vezmime si najprv nejakú imaginárnu (nemenovanú) krajinu, aby sme mohli pracovať s konkrétnymi hypotetickými číslami.
Tá imaginárna krajina nech má povedzme okolo 5 miliónov obyvateľov. Budeme potrebovať kapacitu na zhruba 15000 tisíc testov denne.
Koľko je 20% z 15000? Zhruba 3000.
Voalááá, falošný test nám zabezpečí 3000 nových prípadov „chorých“ denne, po zvyšok vekov!
2. Falošné počty hospitalizovaných
Každá krajina má nejaké nemocnice. V tých nemocniciach je v každom časovom momente istý počet chorých ľudí na všakovaké choroby.
Choroby to môžu byť rôzne – rakoviny, srdcovocievne choroby, infarkty, mŕtvice, choré žlčníky, pečene, obličky, močové cesty či rôzne pľúcne choroby ako zápaly pľúc, chrípky, bronchitídy a tak podobne. Určite máte predstavu.
Dobre, poďme teda v našich úvahách ďalej.
Zvyčajné množstvo nemocničných lôžok vo svete je okolo 6 na 1000 obyvateľov (niekde 5, niekde aj 7, ale priemer je tých 6).
Takže, v našej imaginárnej krajine s 5 miliónmi obyvateľov to bude asi 30000 nemocničných lôžok. Samozrejme, nemocnice nie sú nikdy obsadené na plnú kapacitu. V priemere je to tak 50 až 60%.
Takže, v našej imaginárnej krajine bude v nemocniciach v akomkoľvek momente 15 až 20 tisíc hospitalizovaných pacientov (na rôzne ochorenia).
Výpočet:
Tak a teraz si vezmime náš falošný test s 20% falošnou pozitivitou a otestujme ním všetkých pacientov v nemocniciach.
Koľko je 20% z 15000 až 20000 pacientov? Zhruba 3000 až 4000.
Voalááá, falošný test nám zabezpečí 3000 až 4000 hospitalizovaných na našu fiktívnu chorobu!
3. Falošné úmrtia
Priemerný počet ľudí, ktorí počas jedného roka zomrú prirodzenou smrťou, je zhruba 1,1% populácie (približne rovnaký počet sa ich aj narodí).
V našej imaginárnej krajine s 5 miliónmi obyvateľov to bude 55000 ľudí ročne. Umierať budú zvyčajne na starobu alebo na všakovaké choroby od infarktov cez rakoviny až po rôzne zápaly pľúc.
Keď ročne zomrie 55000 ľudí, tak denne to bude 55000 ÷ 365 = 150 ľudí.
Tak a teraz si vezmime náš falošný test s 20% falošnou pozitivitou a otestujme týchto 150 ľudí.
Výpočet:
Koľko je 20% zo 150 denných prirodzených úmrtí? Zhruba 30.
Ale…
V rámci našej falošnej pandémie si zavedieme pravidlo, že obeťou našej vymyslenej choroby nebude len ten, ktorý je pozitívny v deň smrti, ale každý, kto mal pozitívny test za posledných 30 dní.
Takže, ak sme tých 150 ľudí, ktorí zomreli dnes, otestovali aj pred týždňom, tak falošný test vtedy našiel ďalších náhodných 30 pozitívnych. Štatisticky tam bude prienik 6 ľudí (20% z 30), ktorí boli pozitívni aj tento aj minulý týždeň, takže „nových pozitívnych“ bude 24.
Poďme si to radšej pekne rozpísať, očistené o prieniky:
- Zomretí dnes, pozitívne testovaní dnes… 30
- Zomretí dnes, pozitívne testovaní pred 7 dňami… 24
- Zomretí dnes, pozitívne testovaní pred 14 dňami… 19
- Zomretí dnes, pozitívne testovaní pred 21 dňami… 15
- Zomretí dnes, pozitívne testovaní pred 28 dňami… 12
Tak a teraz si to spočítajme: 30 + 24 + 19 + 15 + 12 = 100
Voalááá, falošný test nám zabezpečí 100 denných úmrtí na našu fiktívnu chorobu!
Pri tomto bode je potrebné zdôrazniť, že zverejňovať sa môžu len počty zomretých na našu fiktívnu chorobu, nie celkový počet zomretých. To by sa potom mohli ľudia začať nepríjemne pýtať, že prečo celkovo za deň nezomrelo 250 ľudí (150+100), ale stále iba tých pôvodných 150.
Záver
Takže, milí čitatelia, pokiaľ ste psychopatický šialený megalomanský zloduch a chcete si vyrobiť vlastnú falošnú pandémiu, teraz už viete, ako na to.
A vôbec to nebude také ťažké, ako by ste si možno doteraz mysleli… Naopak, je to až mrazivo geniálne jednoduché!
Jediné, čo k tomu budete potrebovať, je jeden jediný falošný test. Všetko ostatné sa už o seba postará samo. Celý diabolský plán do seba zapadne ako dieliky z lega.
Spracoval: Badatel.net
Súvisiace články
Odoberajte nové články na email!
Ušetrite čas a prihláste sa na odoberanie nových článkov priamo do vašej emailovej schránky:
Naša garancia: Nikdy Vám nepošleme spam a kedykoľvek sa môžete odhlásiť.
Upozornenie: Tento článok je názorom jeho autora. Zdravotné rady v žiadnom prípade nenahrádzajú konzultáciu ani vyšetrenie lekárom. Príspevky a komentáre pod článkom môžu vyjadrovať postoje, ktoré sa nemusia zhodovať s postojmi redakcie.
Až mrazivo jednoduché je ovládnuť všetky tie sionistické médiá! Až na kapitána Danka – SNS a jeho zákon proti antisemitizmu! Šalom!
Sudruha Islamovica=Islam je mierumilovne nabozenstvo,,, V Scenarious for Future of Technology and International Development, Rockefeller Foundation na stranke 18 je jasne napisane ze pouziju Bezne Nachladnutie ako smrtiaci Virus
Presne tak pán Jack.
Ale aj v dnešnom článku Bádateľa je to neskutočne dobre vystihnuté.
Ale bohužiaľ mnohí ešte spia nedovolia si otvoriť oči.
Vakcína nás oslobodí, vakcína je víťazstvo, vakcína je vzdelanie, vakcína je kultúra… počujeme na Rádio Slovensko. Len neviem prečo sa nikdy nespomenú vedľajšie účinky týchto vakcín, nikdy sa nespomenie koľko ľudí už z nich zomrelo… No comment – bez komentára
Dobrý deň, to je ako v Egypte „smrť je iba začiatok“… Veď aj kresťanov učia celý život aby sa modlili za zlo ktoré spôsobia sa pred ich Bohom vyspovedali (nie tomu komu ublížili) a všetko bude v poriadku a pôjdu do neba…. Naivita a strach robia svoje, ťažko ľuďom niečo vysvetliť, ale treba sa o to stále pokúšať… Možno raz pochopia ?
V tom článku ještě chybí bod o tom, kde se vezmou ti skuteční pacienti se skutečnými život ohrožujícími stavy……to jsou herci????
Doteraz neexistovali žiadni pacienti so život ohrozujúcimi stavmi? Na zápal pľúc sa do roku 2020 vôbec neumieralo?
pred rokom 2020 sa zápaly pľúc liečili, dnes už len stačí pošpŕtať tyčinkou do nosa (najlepšie niekoľkokrát), a keď to nepomohlo, tak doraziť pacienta neúčinou liečbou priamo v nemocnici 🙁 , veď tá účinná liečba je taká lacná …., že na nej nezarobí žiadna garážová firmička a preto ju bolo treba zakázať a zabrániť ľuďom prostrednícvom colníc si doviesť účinné a lacné lieky – vraj pre ich ochranu !!!! – nuž radšej nech zdochú – ako by si mali možno poškodiť …. 🙁 – štátna ochrana add absurdum !!!!
Zaujímavá perzistencia chlamídií vs. nedostatok amynokyseliny tryptophan! Musím to sem dať celé! GLOBÁLNE potvorky si počkajú, až na ne prestane búšiť imunitný systém – a potom zaútočia!
Top 19 Alimentos ricos en triptofano [alimentos comunes]
[Prehľadávať doménu l-triptofano.com/alimentos/] https://l-triptofano.com/alimentos/
Alimentos que contienen triptofano El triptofano, es esencial para que nuestro cuerpo funcione correctamente y debemos incorporarlo en nuestra dieta, ya sea como alimento o como suplemento. Debemos tomarlo para garantizar unos niveles equilibrados del neurotransmisor serotonina.
Vývoj k chronickému ochoreniu Niche koreluje so zvýšenou citlivosťou na tryptofán Dostupnosť pre povinnú intracelulárnu baktériu Chlamydia pneumoniae
„Abstrakt
Chlamýdie sú obligátne intracelulárne parazity, u ktorých sa vyvinuli špecifické interakcie s rôznymi hostiteľmi a typmi hostiteľských buniek, aby sa zabezpečilo ich úspešné prežitie a následná patogenéza. Druh Chlamydia pneumoniae je všadeprítomný a sérologické štúdie ukazujú, že väčšina ľudí je infikovaná v určitom období svojho života. Zatiaľ čo väčšina ľudských infekcií je asymptomatická, C. pneumoniae môže spôsobiť ťažšie respiračné ochorenia a zápal pľúc a súviselo s chronickými chorobami, ako je astma, ateroskleróza alebo dokonca Alzheimerova choroba. Široko rozptýlené kmene C. pneumoniae adaptované na zvieratá spôsobujú u hostiteľov rovnako širokú škálu chorôb. Ukazuje sa, že schopnosť C. pneumoniae prežiť vo svojich cieľových bunkách, vrátane úniku imunitných mechanizmov hostiteľa, je spojená so získavaním kľúčových metabolitov. Tryptofán a arginín sú kľúčovými zlúčeninami kontrolných bodov v tejto bitke medzi hostiteľmi a parazitmi. Je zaujímavé, že živočíšne kmene C. pneumoniae majú o niečo väčší genóm, čo im umožňuje lepšie sa vyrovnať s obmedzeniami metabolitov. Preto sa zdá, že keď sa evolučne staršie zvieracie kmene vyvinuli tak, aby infikovali ľudí, stali sa selektívne „náchylnejšími“ k hladinám kľúčových metabolitov, ako je tryptofán. Aj keď sa to na začiatku môže javiť ako slabina, umožňuje to týmto ľudským kmeňom C. pneumoniae dokonale vycítiť imunitný útok hostiteľa a reagovať rýchlym návratom do pretrvávajúcej fázy. Počas perzistencie znižujú svoje metabolické hladiny, zastavujú progresiu svojho vývojového cyklu a čakajú, kým pominú vonkajšie podmienky, kým sa znovu objavia.
Ísť do:
ÚVOD
Rod Chlamydia obsahuje fylogeneticky jedinečnú skupinu povinných intracelulárnych parazitov, ktoré úspešne infikujú ľudí a širokú škálu zvierat. Vyznačujú sa svojím jedinečným vývojovým cyklom, ktorý sa skladá z dvoch morfologicky odlišných foriem (prehľad je uvedený v referencii 1 ). Extracelulárna, infekčná forma (elementárne telo [EB]) je zodpovedná za prenos infekcií medzi bunkami a medzi hostiteľmi a všeobecne sa považuje za metabolicky inertnú (aj keď to bolo nedávno napadnuté [ 2 ]), zatiaľ čo intracelulárna, neinfekčná forma (retikulárna telo [RB]) je metabolicky aktívne a je zodpovedné za rast a množenie v cieľovej hostiteľskej bunke (Obr). Akonáhle sa EB pripojí k hostiteľskej bunke a vstúpi do nej, okamžite unesie niekoľko dráh hostiteľskej bunky ( 3 , 4 ), zabráni fagolysozomálnej fúzii, obalí sa v jedinečnej inklúzii s dvojitou membránou a rýchlo sa prevedie na metabolicky aktívnu formu RB. RB sa množia binárnym štiepením asi 500-krát počas obdobia 24 až 48 hodín pred konverziou späť na EB, ktoré následne opustia bunku a zahájia ďalšie kolo množenia. Tento jedinečný „akútny“ vývojový cyklus má silné aj slabé stránky. Keď sa nachádzajú vo vhodnej hostiteľskej bunke, za predpokladu, že chlamýdie môžu narušiť niekoľko kľúčových dráh hostiteľskej bunky, majú všeobecne prístup k bohatej zásobe živín potrebných na rast. Aj keď si chlamýdie zachovali rôznorodý súbor metabolických dráh, stratili tiež veľa dráh, čo ich robí závislými od značnej časti kľúčových živín a medziproduktov od svojej hostiteľskej bunky. Samozrejme, eukaryotické bunky vyvinuli celý rad stratégií na boj proti patogénom, ako sú chlamýdie (prehľad v referencii 5 ). Jednou z hlavných línií obrany je, že eukaryotické bunky snímajú cudzích útočníkov (prostredníctvom signalizácie receptora rozpoznávania vzorov [PRR]), čo vedie k produkcii kľúčového cytokínového gama interferónu (IFN-y) (aspoň u ľudí), čo následne vyčerpáva hostiteľa bunkový tryptofán (TRP) a účinne vyhladuje cudzie baktérie tejto kľúčovej živiny.
Externý súbor, ktorý obsahuje obrázok, ilustráciu atď. Názov objektu je zjb9990931610001.jpg
Otvorte v samostatnom okne
OBR
Ústredná úloha tryptofánu v chlamýdiovej biológii. Chlamýdiové elementárne telieska sa pripájajú k hostiteľskej epiteliálnej bunke a vstupujú do nej, vytvorí sa inklúzia a elementárne teliesko (EB) sa prevedie na svoju replikatívnu formu, sieťovité teliesko (RB). RB prechádzajú replikáciou; počas infekcie sa však aktivujú PRR, čo vedie k sekrécii prozápalových cytokínov z hostiteľa, čo zase prijíma imunitné bunky. Výsledkom vývoja imunitnej odpovede je to, že hostiteľské bunky sú vystavené pôsobeniu gama interferónu. IDO je aktivované a tryptofánové fondy sú vyčerpané. (A) Druhy C. caviae , C. pecorum a C. felis získavajú kynurenín (produkt aktivity IDO) z hostiteľskej bunky a používajú ho na recykláciu tryptofánu prostredníctvom génov biosyntézy tryptofánu ( kynU a trpD , – F , – C , – A a – B ), čo znamená, že tieto druhy sú schopné aktívne sa replikovať počas aktivity IDO a vyčerpania tryptofánu hostiteľa. Tento proces biosyntézy tryptofánu je regulovaný represorom tryptofánu a je teda iniciovaný iba vtedy, keď sa vyčerpajú hladiny tryptofánu. (B) Predpokladá sa, že urogenitálne kmene C. trachomatis reagujú na vyčerpanie IDO-tryptofánu použitím indolu (považovaného za dodávaného vaginálnou mikroflórou) ako predchodcu syntézy tryptofánu. Tryptofán syntéza je dosiahnuté pomocou tryptofánu génov biosyntézy trpia a – B . Rovnako ako u vyššie spomenutých druhov, biosyntéza tryptofánu C. trachomatis je tiež regulovaná prostredníctvom tryptofánového represora, ktorý umožňuje biosyntézu prebiehať iba po vyčerpaní hladín tryptofánu. Je zaujímavé, že očné kmene C. trachomatis neobsahujú gény pre biosyntézu tryptofánu a sú spojené s chronickejšími výsledkami ochorenia. (C) Kľúčová úloha tryptofánu pri chronickej infekcii C. pneumoniae . V úplnom kontraste s vyššie uvedenými druhmi C. pneumoniae neobsahuje žiadne gény pre biosyntézu tryptofánu. Výsledkom je, že deplécia tryptofánu vedie k premene aktívnej replikujúcej sa inklúzie na perzistentnú inklúziu (životaschopná, ale nereplikujúca sa, statická fáza). V tomto stave sa C. pneumoniae stáva refraktérnou na imunitné napadnutie, čo umožňuje organizmu skryť sa v hostiteľskej bunke, kým imunitná odpoveď neustúpi. Keď sa imunitná odpoveď zmierňuje, IFN-y sa vyčerpáva, IDO sa už neindukuje, miestne zásoby tryptofánu sa dobíjajú a hladiny tryptofánu sa nakoniec vrátia k normálu. V tomto okamihu sa C. pneumoniae vracia k aktívne sa replikujúcej inklúzii, čo vedie k uvoľneniu infekčného potomstva pripraveného na obnovenie cyklu chronickej infekcie. (D) Posledné štúdie zistili, že ľudské a zvieracie (rodové) kmene sa správajú veľmi odlišne pri napadnutí IFN-y a vyčerpaní tryptofánu. Toto zistenie naznačuje, že ľudské kmene sa vyvinuli tak, aby sa stali citlivejšími na IFN-y, čo im umožňuje vstúpiť do perzistentnej fázy pri prvých príznakoch imunitnej odpovede. Vďaka tomu boli schopní vyvinúť cyklus chronickej infekcie, ktorý im umožnil stať sa, pravdepodobne, jedným z najúspešnejších ľudských patogénov. EB, základné telo; RB, sieťované telo; IFN-g, gama interferón; IL, interleukín; PRR, receptory rozpoznávania vzorov; IDO, indoleamín 2,3-dioxygenáza; TRP, tryptofán; KYN, kynurenín; KYN-M, metabolity kynurenínu.
Okrem akútneho vývojového cyklu sa u chlamýdií vyvinula aj takzvaná „perzistentná fáza“ ( 6 , 7 ). Aj keď táto trvalá fáza bola najlepšie študovaný in vitro , ale môže byť tiež pozorovaný in vivo ( 7 , – 12 ). Chlamýdiová perzistencia bola opísaná ako „životaschopné, ale nekultivovateľné štádium rastu, ktoré vedie k dlhodobému vzťahu s infikovanou hostiteľskou bunkou“ ( 13 ). Počas perzistencie je metabolizmus chlamýdií spomalený a delenie RB, ako aj diferenciácia na EB, sú pozastavené ( 6 , 14 , 15 ), čo vedie k produkcii takzvaných aberantných teliesok. Celkovo to znamená, že aj keď sú RB metabolicky životaschopné, nedokončujú vývojový cyklus, a preto sa neprodukujú žiadne infekčné potomstvo. Tento stav je reverzibilný. Ukázalo sa, že niekoľko rôznych stimulov indukuje perzistenciu, vrátane (i) liečby gama interferónom, (ii) liečby penicilínom, (iii) aminokyselín (napr. Tryptofán), glukózy a deprivácie železa, (iv) infekcie chlamydiofágmi a niekoľkých ďalších ( 14 , 16 , – 26 ). Perzistencia sa preto javí ako mechanizmus, ktorý umožňuje organizmom prekonať nepriateľské podmienky pri zachovaní dlhodobej (chronickej) infekcie v hostiteľskej bunke.
Z deviatich druhov rodu Chlamydia je C. pneumoniae pravdepodobne najúspešnejším patogénom infikujúcim ľudí a neuveriteľne širokú škálu zvierat. Sérologické štúdie na ľuďoch ukazujú, že takmer celá svetová populácia je alebo bola infikovaná C. pneumoniae ( 27 ). Najčastejšie sú infekcie dýchacích ciest, séroepidemiologické prieskumy naznačujú, že infekcia je endemická aj epidemická. Asymptomatické infekcie sú časté, zvyčajne sa prejavujú ako mierne infekcie horných ciest, ktoré sa samy zmierňujú, aj keď môžu viesť k závažnejším infekciám horných dýchacích ciest (faryngitída, sinusitída a otitída) a infekciám dolných dýchacích ciest (akútna bronchitída, exacerbácie chronických infekcií). bronchitída a astma a komunitná pneumónia) ( 28 , – 37 ). Tento druh bol pôvodne „objavený“ vo Fínsku v roku 1985, kde spôsobil epidémie zápalu pľúc vo vojenských kasárňach ( 38 ), a po počiatočnej celosvetovej charakteristike ( 39 , – 42 ) sa predpokladalo, že mierne poklesol. Posledné správy (sérologické štúdie aj štúdie o ohniskách ohraničených populácií [ 43 , 44 ]) však ukazujú, že ide stále o rozšírený a úspešný respiračný patogén. Okrem respiračných infekcií bola C. pneumoniae spájaná s niekoľkými ďalšími chronickými stavmi, predovšetkým s kardiovaskulárnymi zápalovými ochoreniami, ako je ateroskleróza, aneuryzmy brušnej aorty a chlopňové lézie ( 45 , – 48 ). Aj keď existuje množstvo publikovaných dôkazov spájajúcich C. pneumoniae a kardiovaskulárne choroby, príčinná súvislosť zostáva definitívne dokázaná a niektorí ju považujú za kontroverznú. Okrem súvislosti s kardiovaskulárnymi chorobami to súvisí aj s astmou ( 49 ), Alzheimerovou chorobou ( 50 , 51 ), artritídou ( 52 ), rakovinou pľúc ( 53 , – 55 ), chronickou obštrukčnou chorobou pľúc ( 56 , 57) ) a cukrovka ( 58 , 59 ). Aj keď stále existujú jednotlivé správy o závažných respiračných ochoreniach spojených s C. pneumoniae ( 60 ), zdá sa, že normou je teraz asociácia C. pneumoniae s radom chronických chorôb.
Okrem svojej rozšírenej prevalencie v ľudskej populácii spôsobuje C. pneumoniae aj infekcie a choroby u širokej škály zvierat. Infekcie C. pneumoniae boli hlásené tak u chladnokrvných hostiteľov (žaby, hady, leguány a krokodíly [ 61 , – 63 ]), ako aj u teplokrvných hostiteľov (kone a vačkovce [ 63 , – 67 ]). U týchto zvieracích hostiteľov infikuje široké spektrum tkanív (pľúca, pečeň, srdce, oči a ženské pohlavné ústrojenstvo koaly) a spôsobuje široké spektrum chorobných syndrómov (respiračné, vaskulárne, spojivkové, urogenitálne a systémové).
Hypotéza: Chlamydia pneumoniae – veľmi úspešný parazit s „50 odtieňmi šedej“.
Hypotéza, o ktorej diskutujeme v tomto prehľade, je taká, že vysoko úspešný obligátny intracelulárny patogén, C. pneumoniae , si v skutočnosti vyvinul rastúcu náchylnosť k tryptofánu, kľúčovej aminokyseline. Namiesto toho, aby bol tento tryptofánový auxotrof zraniteľnejší voči „útoku“ hostiteľa, umožnil vývoj starodávnejších zvieracích infekčných kmeňov (ktoré sú menej citlivé na dostupnosť tryptofánu a spôsobujú akútnejšie infekcie) do súčasne úspešných ľudských kmeňov. Ľudské kmene sú nielen citlivejšie na dostupnosť tryptofánu, ale primárne spôsobujú chronické infekcie, ktoré sú vynikajúco v rovnováhe s ich hostiteľom.
Ísť do:
TRYPTOPHAN JE ZÁKLADNÝMI AMINOKYSELINAMI A CENTRÁLNYM REGULÁTOROM PRE BUNKOVÚ BIOLÓGIU
Ľudia a zvieratá nemajú schopnosť syntetizovať esenciálnu aminokyselinu tryptofán. V dôsledku toho vyčerpanie tryptofánu pôsobí ako hlavný bunkový signál. U ľudí je vyčerpanie tryptofánu spojené s depresiou a inými neurologickými následkami ( 68 , 69 ). Na bunkovej úrovni redukcia intracelulárnych zásob tryptofánu iniciuje dráhy molekulárnej stresovej reakcie (prostredníctvom GCN2 kinázy a cicavčieho cieľa signálnych molekúl rapamycínu [mTOR]), čo vedie k blokovaniu ribozomálnej translácie a zastaveniu bunkového cyklu. Lokalizovaná deprivácia tryptofánu môže tiež iniciovať tieto dráhy stresovej reakcie v miestnych T bunkách, čo vedie k zastaveniu a podpore diferenciácie regulačných T buniek. Ďalej sa zistilo, že bioaktívne metabolity tryptofánu (produkované cestou kynurenínu [KYN]) majú priame imunosupresívne schopnosti uľahčujúce podporu diferenciácie regulačných T buniek (prehľad v odkazoch 70 a 71 ). Napriek týmto následkom je tryptofán v stratégii obrany proti patogénom tiež aktívne vyčerpaný živočíšnymi bunkami. Väčšina baktérií je schopná syntetizovať tryptofán a môže čiastočne prekonať snahu hostiteľa ho nechať hladovať tryptofánom. Niektoré mikróby, napríklad chlamýdie , sú však úplné alebo čiastočné tryptofánové auxotrofy. Chlamýdie majú v skutočnosti špecifické špecifické požiadavky na hostiteľa a tkanivo, založené na rozdielnych schopnostiach syntetizovať tryptofán (alebo nie) z metabolitov alebo biologicky dostupných medziproduktov.
Ísť do:
PATOGÉNOVÁ OBRANA VIA IDO (INDOLEAMÍN 2,3-DIOXYGENÁZA) – SPROSTREDKOVANÉ VYLUČOVANIE TRYPTOPÁNU
Chlamýdiová infekcia buniek slizničného epitelu vedie k aktivácii vrodených PRR citlivých na patogény. Aktivácia týchto receptorov iniciuje imunologickú kaskádu, ktorá vedie k expresii a sekrécii cytokínov a chemokínov (prehľad v referencii 5 ) a k náboru leukocytov (NK bunky, neutrofily, makrofágy a dendritické bunky) do infikovaného tkaniva ( 72 ). Potom sa iniciuje adaptívna imunitná odpoveď bunkami na spracovanie antigénu, ktoré prezentujú chlamýdiové antigény T bunkám v miestnych lymfatických uzlinách. Štúdie na zvieratách ( 73 , – 76 ), a do určitej miery, štúdie u ľudí ( 73 , – 78 ), sa zistilo, že IFN-γ-produkujúce T bunky sú zásadné pre rozlíšenie chlamýdiových infekcií ( 72 , 79 , 80 ).
Antichlamydiálny účinok IFN-y sa pripisuje predovšetkým priamej inhibícii intracelulárneho rastu. Expozícia hostiteľských buniek IFN-y vedie k vyvolaniu nespočetného množstva odpovedí ( 81 ). Je to však indukcia IDO (indoleamín 2,3-dioxygenáza) ( 82 ) a indukovateľnej syntázy oxidu dusnatého (iNOS) ( 83 ) a downregulácia receptorov transferínu ( 84 ), ktorá je ústredná pre intracelulárnu inhibíciu rastu chlamýdií. IDO je cytosolický, indukovateľný enzým IFN-y, ktorý obsahuje hémy a ktorý štiepením pyrolového kruhu katalyzuje štiepenie esenciálnej aminokyseliny tryptofánu na kynurenín. Kynurenín sa potom uvoľňuje z bunky alebo sa ďalej metabolizuje na katabolity 3-hydroxykynurenínu, kyseliny 3-hydroxyantranilovej, kyseliny chinolínovej a nakoniec NAD (tj. Cesta kynurenínu).
Pred viac ako 2 desaťročiami bola deplécia tryptofánu popísaná prostredníctvom IFN-y indukcie IDO opísaná ako možný mechanizmus na potlačenie intracelulárneho rastu parazita Toxoplasma gondii ( 85 ). Zjednodušujúca paradigma IDO ako vrodeného obranného mechanizmu hostiteľa, využívajúca depriváciu esenciálnych aminokyselín ako prostriedok na riadenie replikácie tryptofánového auxotrofného intracelulárneho patogénu, bola nedávno nahradená zložitejším modelom. Konkrétne sa zistilo, že katabolizmus tryptofánu IDO má ďalekosiahle účinky, čo z neho robí kľúčovú zložku v imunitnej a bunkovej regulácii prostredníctvom vyššie uvedených signálnych mechanizmov. V dôsledku toho sa zistilo, že vyčerpanie IDO-tryptofánu má dôležitú úlohu pri parazitárnych ( 86 ), vírusových ( 87 ) a bakteriálnych ( 88 , 89 ) infekciách. Aj keď väčšina správ dokumentuje citlivosť patogénov na depléciu tryptofánu, posledné štúdie zisťujú úlohu aktivity IDO pri chronických alebo pretrvávajúcich ochoreniach. Konkrétne sa predpokladá, že imunosupresia riadená IDO-tryptofánom hrá úlohu pri infekciách spôsobených Leishmania major ( 90 ), vírusom ľudskej imunodeficiencie (prehľad v referencii 91 ), vírusom hepatitídy C ( 92 , 93 ), ľudským papilomavírusom ( 94 ), Listeria monocytogenes ( 95 ), Mycobacterium tuberculosis ( 96 ), Candida albicans ( 97 ) a Aspergillus fumigatus ( 98 ). Dôležité je, že nedávna štúdia skúmajúca úlohu, ktorú hrá IDO pri infekciách dvoma protozoálnymi druhmi, T. gondii a L. major , zistila, že IDO uľahčuje klírens T. gondii a potláča klírens L. major , pričom zdôrazňuje protichodné a patogénne špecifické úlohy, ktoré IDO má môžu mať pri infekčných chorobách ( 90 ).
Vyčerpanie tryptofánu zamerané na IFN-y a IDO malo významný vplyv na vývoj chlamýdií. In vitro modelové štúdie epiteliálnych buniek pomocou tryptofánu na záchranu kultúr ošetrených IFN-γ naznačujú, že deplécia tryptofánu je hlavnou antipatogénnou aktivitou IFN-y proti chlamýdiám ( 88 , 89 ). Ľudský očný a urogenitálny patogén Chlamydia trachomatis obsahuje gény pre syntézu tryptofánu ( trpBA ), ktoré umožňujú syntézu tryptofánu z indolu ( 99 ). Zistilo sa však, že táto adaptácia je funkčná iba v urogenitálnych kmeňoch. Navrhlo sa, aby urogenitálne kmene získali prístup k indolu prostredníctvom vaginálnej mikroflóry, čím sa identifikuje mediátor tropizmu tkanív (tj. Očný versus urogenitálny) ( 100 ). Je zaujímavé, že očné kmene (sérovary A až C) zodpovedné za chronické ochorenie trachóm sa zdajú byť oveľa citlivejšie na účinky IFN-γ ako urogenitálne kmene ( 101 ). Elegantný spôsob prispôsobenia vyčerpania tryptofánu sa vyvinul aj u iného druhu chlamýdií, Chlamydia caviae (morča), ktorý využíva úplnejšiu sadu génov pre syntézu tryptofánu ( 102 , 103 ). Tieto gény umožňujú tomuto druhu recyklovať kynurenín späť na tryptofán, čím sa zabezpečí nepretržité množenie v prítomnosti IDO indukovaného IFN-y ( 104 ). Aj keď to ešte nie je experimentálne testované, sú tieto recyklačné gény konzervované aj na genómoch Chlamydia pecorum (ovce, hovädzí dobytok, koala) a Chlamydia felis (mačky). Aj keď sú tieto schopnosti anabolizmu tryptofánu prítomné u týchto rôznych druhov chlamýdií infikujúcich zvieratá , situácia je iná u myšieho kmeňa, kde inhibícia IFN-y chlamýdií v myších bunkách je riadená p47 GTPázami a nie IDO ( 105 ). Myší patogén ( Chlamydia muridarum ) produkuje druhovo špecifický cytotoxín, o ktorom sa predpokladá, že degraduje kľúčovú p47 GTPázu, čo umožňuje ďalšie množenie v prítomnosti IFN-y ( 105 ).
Naproti tomu C. pneumoniae , pravdepodobne najúspešnejší ľudský patogén rodu Chlamydia , nemá žiadne gény pre biosyntézu tryptofánu. Ako diskutujeme nižšie, táto zjavná zraniteľnosť voči tryptofánu môže byť v skutočnosti systémom kontrolných bodov na zisťovanie nebezpečenstva v podobe prítomnosti niektorých kmeňov C. pneumoniae (najmä ľudských kmeňov). Napriek tomu C. pneumoniae vyžaduje na prežitie určité množstvo tryptofánu a jednou z možností je, že na získanie tryptofánu môže pravdepodobne využiť dýchaciu mikroflóru. Mikroflóra ľudských dýchacích ciest je charakterizovaná menej dobre ako pre iné miesta na tele, ale je známe, že je dosť zložitá a obsahuje baktérie, ktoré produkujú tryptofán, ktoré by sa mohli transportovať z mikrobiálneho prostredia do bunky infikovanej chlamýdiami / inklúziou. Transportéry C. pneumoniae .
Ísť do:
MAJÚ ĽUDSKÉ KMENE C. PNEUMONIAE VLASTNE VÝVOJ K ZVÝŠENEJ CITLIVOSTI NA DOSTUPNOSŤ TRYPTOPHANU, ABY SA ICH POVOLILO PREPNÚŤ Z AKTÍVNEHO RASTU NA LATENTNÚ FÁZU A TÝM SA STALO ÚSPEŠNEJŠÍM „ÚSPECHOM“
Živočíšne kmene C. pneumoniae sú evolučne staršie a majú o niečo väčší genóm.
U niekoľkých kmeňov C. pneumoniae sa teraz sekvenovali úplné genómy ( 106 ), vrátane štyroch ľudských kmeňov ( 107 , – 109 ) a dvoch zvieracích kmeňov ( 110 , 111 ). Aj keď sú genómy pozoruhodne podobné (> 99% identita v obsahu a usporiadaní génov), existujú určité jemné, ale pravdepodobne významné rozdiely medzi ľudskými a zvieracími kmeňmi, ale aj medzi rôznymi ľudskými kmeňmi.
Jednou pozoruhodnou vlastnosťou všetkých kmeňov C. pneumoniae je, že ide o úplné tryptofánové auxotrofy. Snáď najzaujímavejším výsledkom porovnaní genómov ľudských a zvieracích kmeňov C. pneumoniae je dôkaz, že zvieracie kmene sú evolučne staršie a že ľudské kmene sa pravdepodobne vyvinuli zo zvieracích kmeňov, možno za relatívne posledné a krátke časové obdobie znížením obsahu ich génov a pravdepodobne špecifickým prispôsobením sa ľudskému hostiteľovi ( 110 ). Zvierací genóm C. pneumoniae má veľkosť 1 241 024 bp, čo je len o 10 kb viac ako ľudský genóm C. pneumoniae , pričom kmene oddeľuje iba 6 213 jednonukleotidových polymorfizmov (SNP) ( 110 ). Potenciálne dôležitým rozdielom však je, že živočíšne kmene obsahujú plazmid, zatiaľ čo všetky ľudské kmene nie. Zatiaľ čo gény v plazmide C. pneumoniae ešte neboli charakterizované, majú významnú homológiu s plazmidovými génmi C. trachomatis . C. trachomatis plazmidom gény sú v súčasnej dobe cieľom značného výskumu, a zdá sa, že niektoré z týchto plasmidových génov mať úlohu v regulácii chromozomálne gény. Pretože sú techniky transformácie chlamýdií zdokonalené, malo by byť možné testovať zvieracie kmene bez plazmidov na ich reakciu na IFN-y a tryptofán. Ďalším kľúčovým rozdielom je, že existuje niekoľko príkladov génov, ktoré majú celú dĺžku v živočíšnom kmeni, ale majú skrátenie alebo významné narušenie fragmentácie v ľudských kmeňoch. Tieto fakty viedli vyšetrovateľov k záveru, že zvieracie kmene sú rodové kmene a že sa z nich vyvinuli ľudské kmene, ktoré sa počas vývoja špecificky prispôsobili ľudskému hostiteľovi ( 110 ).
Posledné štúdie bunkovej biológie podporujú domnienku, že ľudské kmene C. pneumoniae sú citlivejšie na hladinu exogénneho tryptofánu ako živočíšne kmene.
V roku 2008 Mitchell a kol. analyzoval in vitro rast zvieracieho kmeňa C. pneumoniae a porovnal ho s rastom ľudského kmeňa AR39 ( 112 ). Pozorovali významné rozdiely v raste, pričom zvierací kmeň rástol agresívnejšie, s kratšou dobou zdvojnásobenia (3,4 až 4,9 h oproti 5,9 až 8,7 h), produkujúc väčšie inklúzie a vyšší výťažok infekčných potomkov ako v prípade ľudského kmeňa, ktorý všeobecne produkoval malé inklúzie s nižším infekčným výnosom ( 112 ).
Uvádza sa, že ľudské izoláty C. pneumoniae sú mimoriadne citlivé na depléciu tryptofánu prostredníctvom IDO indukovaného IFN-y ( 113 , – 115 ). In vitro štúdie s epiteliálnymi a endotelovými bunkovými líniami, využívajúce inhibíciu IDO a suplementáciu tryptofánom, zistili, že ľudské kmene C. pneumoniae sú vysoko citlivé na depléciu tryptofánu riadenú IDO ( 113 , 115 , 116 ). Nedávna štúdia skúmala rôzne účinky, ktoré malo doplnenie aminokyselín na C. trachomatis a C. pneumoniae . Prekvapivo sa zistilo, že pridanie prebytočného tryptofánu okrajovo inhibuje rast C. trachomatis, zatiaľ čo naopak výrazne zvyšuje rast C. pneumoniae ( 117 ). Tropizmus tkaniva C. pneumoniae môže byť tiež ovplyvnený schopnosťou organizmu získať prístup k hostiteľovi tryptofánu, pretože vaskulárne kmene obsahujú iba jednu kópiu tryptofán-tyrozín permeázy (oproti dvom kópiám v dýchacom kmeni), čo môže mať za následok znížená schopnosť absorpcie aminokyselín vo vaskulárnych izolátoch ( 118 ).
Rovnako ako iné druhy chlamýdií, C. pneumoniae môže vstúpiť do stavu perzistencie (tj. Neinfekčného, ale životaschopného stavu) počas urážky IFN-y (uvedené v odkazoch 13 , 119 a 120 ). Tento perzistentný stav sa dá zvrátiť a aktívna replikácia sa obnoví pridaním tryptofánu alebo inhibíciou IDO ( 113 , 115 , 116 ). Nie je prekvapením, že kvôli nedostatku génov pre biosyntézu tryptofánu sú na vyvolanie zmenenej morfológie inklúzie (spojené s pretrvávajúcou infekciou) v modeloch epiteliálnych buniek in vitro potrebné iba veľmi nízke hladiny (15 až 25 U / ml) IFN-y ( 20 , 113 ). Ak sú však organizmy počas infekcie vystavené pôsobeniu IFN-γ, vyžaduje celkový baktericídny účinok veľmi vysoké hladiny (800 U / ml) IFN-γ ( 113 ).
Nedávna štúdia skúmajúca rozdiely v bunkovej biológii medzi kmeňmi zvieracích predkov a novšie vyvinutými ľudskými kmeňmi C. pneumoniae potvrdila citlivosť ľudských kmeňov na IFN-y za kontrolovaných podmienok in vitro (A. Chacko, CJ Barker, K Beagley, P Timms a WM Huston, predložené na zverejnenie). Ľudské kmene C. pneumoniae sú vynikajúco citlivé na zníženie hladiny tryptofánu pôsobením IFN-y. Počet a veľkosť inklúzií chlamýdií je znížený (niektoré sa javia ako trvalé) a ich infekčný výťažok je výrazne znížený (o viac ako 99,99%). Na porovnanie, pôvodný zvierací kmeň je za rovnakých podmienok oveľa menej ovplyvnený ošetrením IFN-y (s približne 100-násobne vyšším výťažkom infekcie). Je zaujímavé, že tiež ukázali, že medzi rôznymi ľudskými kmeňmi existujú jemné rozdiely v citlivosti na IFN-y (v porovnaní s izolátom z dýchacích ciest s kardiovaskulárnym izolátom). Použitím priameho vyčerpania tryptofánu z média títo vedci preukázali, že účinok IFN-y bol jednoznačne spojený s vyčerpaním tryptofánu (predložené Chacko et al.). Ďalej, pridanie ďalšieho exogénneho tryptofánu späť k ľudským kmeňom skutočne zvýšilo ich infekčný výťažok nad ten, ktorý bol produkovaný kontrolami neošetrenými IFN-y (Chacko et al., Predložené). Mechanizmus, ktorým kmene zvieracích predkov získavajú dostatok tryptofánu, zatiaľ nie je jasný; jednou z možností je však zvýšená autofágia hostiteľských buniek a efektívny transport z poolu hostiteľských buniek do inklúzie chlamýdií. Táto „stratégia“ umožňuje, aby zvieracie kmene rástli v zásade ako akútna infekcia, ktorá vedie k vysoko infekčným výsledkom, zatiaľ čo ľudské kmene uprednostňujú snímanie nepriaznivých podmienok (ako je imunitný útok hostiteľa prostredníctvom IFN-y) tým, že sú citlivejšie na znižovanie hladín tryptofánu. , odkloní ich od dokončenia infekčného cyklu a vráti ich do perzistentného stavu, v ktorom čakajú na nepriaznivé podmienky.
Tieto nedávne objavy naznačujú, že kmene predkov sú menej „závislé“ na hladinách exogénneho tryptofánu a radšej rastú ako akútne infekcie, ktoré im zabezpečia prežitie zavŕšením vývojového cyklu produkciou veľkého množstva infekčných potomkov na infikovanie iných buniek alebo nových hostiteľov. Naopak, vývoj ľudských kmeňov viedol k tomu, že sú „citlivejšie“ na znižovanie hladín exogénneho tryptofánu, čo im umožňuje vnímať nepriaznivé podmienky (ako je imunitný útok hostiteľa prostredníctvom IFN-y). Tieto kmene používajú znižujúce sa hladiny tryptofánu na presmerovanie svojho infekčného životného cyklu do pretrvávajúcej fázy, kým nepriaznivé podmienky neustúpia. Zvyšovanie hladín tryptofánu potom spúšťa reaktiváciu vývojového cyklu, čo zvyšuje pravdepodobnosť chronických infekcií u ľudských kmeňov.
Ísť do:
PODSTATNÉ ZMENY V OBSAHU TRYPTOPHANU V KĽÚČOVÝCH CHLAMYDIÁLNYCH PROTEÍNOCH MÔŽU BYŤ ZÁKLADNÝM URČENÍM PRÍNOSU OBMEDZENEJ DOSTUPNOSTI TRYPTOPHANU
Nedávno sa objavilo niekoľko recenzií ( 121 , 122 ), ktoré naznačujú, že v chlamýdiovom rode ako celku sa mohol vyvinúť mechanizmus, ktorý mutuje alebo downreguluje vybrané génové produkty prostredníctvom hladín tryptofánu v týchto kľúčových proteínoch. Proteíny, ktoré sú potrebné počas fázy akútneho alebo aktívneho rastu (tj. Normálny vývoj chlamýdií ), majú vyšší obsah tryptofánu, pretože dostupnosť tryptofánu nie je v tomto štádiu rastu problémom. Keď však hostiteľ reaguje na chlamýdiovú infekciu produkciou IFN-y a tryptofán je vyčerpaný, stávajú sa tieto proteíny záťažou pre chlamýdie a to spúšťa ich prechod z akútnej do perzistentnej fázy. V perzistentnej fáze je potrebná iná podskupina proteínov, ktoré majú nižší obsah tryptofánu (prinajmenšom proteíny s vysokým obsahom tryptofánu nie sú v tejto fáze vysoko exprimované), čo spôsobuje, že tieto proteíny majú menšiu metabolickú záťaž, ktorú môžu produkovať počas v čase, keď sú hladiny tryptofánu obmedzené. Aj keď sa zdá, že táto provokatívna hypotéza najlepšie vyhovuje údajom o C. trachomatis , možno ju čiastočne podporiť aj obmedzenými údajmi o C. pneumoniae, ktoré sú k dispozícii. Lo a kol. ( 121 ) uviedli, že MurA je enzým s nízkym obsahom tryptofánu, ktorý ho robí vhodnejším na expresiu počas perzistencie. Skutočne, keď Timms a kol. ( 123 ) hodnotili transkripciu murA na modeli IFN-y C. pneumoniae , zistili, že je za týchto podmienok 2-násobne nadregulovaná. Aj keď je zaujímavé zvážiť túto hypotézu, v tejto fáze je založená výlučne na bioinformatickej analýze chlamydiových genómov a zatiaľ ju nepodporujú nijaké zamerané biologické údaje. Okrem toho, aj keď to môže byť všeobecná stratégia používaná pri chlamýdiách, porovnanie ľudských a zvieracích genómov C. pneumoniae nepodporuje rozšírenie tohto tryptofánového skreslenia v akútnych zvieracích kmeňoch.
Ísť do:
ARGINÍN A IDO-TRYPTOPHAN NEXUS
Zdá sa, že C. pneumoniae má tiež jedinečné adaptácie súvisiace s arginínom. Tento druh má funkčný transkripčný represor reagujúci na arginín ( 124 ) a dekarboxylázu arginínu a antiporter arginín-agmatín ( 125 ). Okrem toho prebytok exogénneho arginínu spôsobuje významnú inhibíciu rastu in vitro ( 117 ). Schopnosť absorbovať a odbúravať arginín je s najväčšou pravdepodobnosťou prostriedkom ochrany pred oxidačným atakom patogénu hostiteľskej bunky oxidom dusnatým (NO) ( 125 ). Imunitná signalizácia aktivuje transkripciu iNOS, ktorá katabolizuje arginín na citrulín a produkuje NO. Dôležité je, že NO priamo inhibuje aktivitu IDO väzbou na hém aktívneho miesta ( 126 ). Štúdia in vitro zistila, že exogénny NO je schopný inhibovať IDO tryptofánový katabolizmus, čo vedie k takmer normálnemu rastu C. trachomatis L2 v bunkách epitelu ( C. trachomatis L2 nemá funkčnú arginín dekarboxylázu [ 127 , 128 ]). Aj pri týchto úpravách na zabránenie ataku NO sú makrofágy myší iNOS – / – náchylnejšie na infekcie C. pneumoniae in vitro ( 129 , 130 ). Je však zrejmé, že C. pneumoniae môže znižovať hladiny arginínu u hostiteľa, a tým znižovať produkciu NO a paradoxne umožňuje pokračovanie aktivity IDO, možno ako priamy spúšťač chronického alebo pretrvávajúceho rastu. Tieto adaptácie na báze arginínu neboli podrobne skúmané, ale zdá sa, že budú pravdepodobne fungovať aj v odtieňoch šedej medzi stavmi akútneho a chronického ochorenia a adaptáciami tkanív, ktoré existujú v všadeprítomných kmeňoch C. pneumoniae .
Ísť do:
ZÁVER
Dostupnosť tryptofánu a schopnosť prekonať aktívne vyčerpanie tryptofánu zásadne definujú tropizmus hostiteľa a tkanív, a teda patogenitu pre chlamýdie . Tu diskutujeme hypotézu, že snímanie biologickej dostupnosti tryptofánu na spustenie chronického rastu alebo perzistencie bolo vybrané ako výhoda chronického ochorenia pri ľudských infekciách C. pneumoniae . Už vieme, že očné kmene C. trachomatis sú citlivejšie na IFN-γ ako úzko súvisiace genitálne kmene a že sú vo svojom raste a chorobných stavoch chronickejšie. Na druhom konci spektra sa zdá, že kmene C. pneumoniae po predkoch boli vybrané pre agresívnejší akútny chorobný stav. Posledné údaje ukazujú, že živočíšne kmene C. pneumoniae sú menej citlivé na vyčerpanie tryptofánu ako ľudské kmene C. pneumoniae , sú agresívnejšie vo svojom raste a prejavujú sa akútnejším ochorením. Všestranný a vysoko prevládajúci ľudský kmeň C. pneumoniae je jednoznačne zvýhodnený týmto spúšťačom chronického ochorenia reagujúcim na tryptofán, ktorý môže byť v skutočnosti ďalej prispôsobený tkanivovým tropizmom a chorobnými stavmi v rámci týchto kmeňov. Aj keď je tento model lákavý a v súčasnosti publikovaná literatúra ho celkom dobre podporuje, sú potrebné ďalšie štúdie, ktoré ho potvrdia a lepšie pochopia použité molekulárne mechanizmy. Pretože sa technika chlamýdiovej transformácie stáva čoraz rozšírenejšou, jedným zo spôsobov riešenia týchto problémov by bolo vyhodnotenie kmeňov bez plazmidov alebo génových knockoutových kmeňov.
Ísť do:
POĎAKOVANIE
Našu prácu podporuje financovanie od Národnej rady pre výskum v oblasti zdravia a lekárstva (NHMRC).
Ísť do:
Poznámky pod čiarou
Zverejnené pred tlačou 28. marca 2014“
ZDROJ:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4010988/
Maroš,aj zhrnieš čo si chcel povedať výpisom zo Zdravovedy? Chýba mi tam tvoj názor.
50 drepov pre 4 ročné deti ako trest v športovom time …
[Prehľadávať doménu http://www.modrykonik.sk/forum/sporty-hobby-a-zaujmy/50-drepov-pre-4-rocne-deti-ako-trest-v-sportovom-time/%5D https://www.modrykonik.sk/forum/sporty-hobby-a-zaujmy/50-drepov-pre-4-rocne-deti-ako-trest-v-sportovom-time/
Chcem sa Vás spýtať na Váš názor – je úmerný počet 50 drepov ako trest pre 4 ročné deti po hodine tréningu napr. za to že ležali chvíľku na zemi? Pýtam sa len na úmrtnosť vzhľadom na vek. Ďakujem za Váš názor. Prípadne koľko drepov je v učebných osnov ach pre deti na 1 stupni, rsp. 2.stupni – to si už porovnám.
a kolko ludi nebude mat deti,co je jedna z hlavnych planov,tejto vrazednej Elity
…hm, čo k tomu dodať ??? už len to, že niekto o takom dačom len UVAŽUJE, je hrozná predstava, no a keď to niekto aj REALIZUJE, tak potom je to úplne šialený nápad a dotyční ľudia si tak ,,zauzľujú“ svoju karmu na dlhé roky, resp.pokolenia…..NIKTO na Zemi ,,nenahradí“ nášho Stvoriteľa a teda NIKTO na Zemi NEMÁ PRÁVO MANIPULOVAŤ so ŽIVOTOM a ZDRAVÍM INÉHO ČLOVEKA !!! kto tak učiní, VŠETKO SA MU RAZ VRÁTI…je to presne v súlade s prírod.teda Božími zákonmi……čo človek zaseješ, to budeš žať, ,,dobré semeno“, dobrá žatva, ,,zlé semeno“, zlá…..naša karma je výsledok všetkých našich skutkov v našich životoch, a je len na nás samých, aká vlastne bude……………………………..
Manipuluju tisicky rokov a aj budu
https://www.naturalnews.com/2021-03-04-pfizer-coronavirus-vaccine-killed-old-people.html
REPORT: Pfizer’s coronavirus vaccine killed 40 times more old people than the virus itself would have
SPRÁVA: Corona vírusová vakcína od Pfizeru zavraždila 40 krát viac starých ľudí ako by urobil sám vírus
V Israhell
https://www.naturalnews.com/2021-03-04-hundreds-florida-residents-report-side-effects-vaccination.html
Hundreds of Florida residents report side effects following Wuhan coronavirus vaccination
Stovky obyvateľov Floridy hlásia vedľajšie účinky po prijatí Wuhan corona vírusovej vakcíny
The coronavirus vaccines have also been linked to the death of a Florida doctor
Corona vírusové vakcíny boli spojené s úmrtím lekára z Floridy
Je to podobne ako ked budes davat chemoterapiu zdravym Ludom ,no a chorych to este rychlejsie posle fialky vonat zo spodu
Docela reálná představa… Zkusme to převést na kovidiocii – jak by se ale daly „vyrobit“ nové příznaky – viz dlouhodobá ztráta chuti a čichu? Nevybavuji si, že by to v nějaké větší míře bylo i u náhle zmizelých chřipek a angín…
Ako viete, že pri chrípkach a angínach to nebolo? Možno len sa o tom toľko nehovorilo.
Presne tak a veru jest nechutilo,ani vonu,chut sme nemali,podla toho ako silna ta chripka bola,velky suhlas Vazena Redakcia
Ale pánové, čtěte pořádně příspěvky, psal jsem o „větší míře“, ne že to nebylo…
souhlasím… =)
Ja to vidím na nejaké umelé, alebo prírodno-umelé žiarenie, ktoré určitý typ ľudí takto zbaví na nejakú dobu chuti a čuchu (z dôvodu nejakých zvláštností v ich organizme – možno špecifické znečistenie buniek, alebo nejaká konkrétna nedostatočnosť niečoho).
Jakobsonov orgán a nanotechnológie! Jakobsonov orgán je vstupná BRÁNA cez hematoencefalickú BRÁNU do mozgu!
https://sk.peopleperproject.com/posts/22647-jacobson-s-organ-and-the-sixth-sense
Maroši som rád, že si konečne objavil moju hypotézu o podstate funkčnosti Jakobsonovho orgánu, bez vysmievania a zľahčovania….Už ti len zostáva objasniť ako
pozitívne aktivovať receptory tohto orgánu….zatiaľ ti to nepoviem…vráť sa so mnou do egyptského chrámu KARNAK…tam je odpoveď…Jozeft
Sinuheta som čítal ako šrác…
https://firstbooks.gitlab.io/24-ms-kiara-jacobson/gnn0yvl5a-wonders-of-karnak-the-sound-and-light-of-thebes-9771773429.pdf
Dve „trubky“ v rukách… 6. zmysel.
V podstate – vakcíny majú znížiť IQ, kognitívne funkcie, uvažovanie – a testy majú zlikvidovať Jacobsonov orgán a intuíciu. Takže – „šťastie“ prestane sadať aj na toho najväčšieho vola!
Vsak aj ked si bol nachladnuti ti nechutilo jest,podla toho,aku silnu mas immunitu,dnes vela je takych len ked vetrik zaveje uz aj „pustaju do gati“
šialený psychopatický zloduch v prvom rade potrebuje k tomu komplicov…nikdy nepracuje sám
a tych je za zzidovsky Gros VELA
Veru tak… Chorým zvyčajne nechutí jesť lebo sa im pri tom čistí organizmus …nehovoriac o nádche pri chrípke.
Ľudia asi zabudli, koľko vreckoviek minú.
Ja 6 balíkov /60 balení/ vreckoviek mesačne. Pravidlo – čistíš si nos – čistíš si hlavu!
Cuchni si korenia rozneho druhu a nos je stale cisty
Na pap.vreckovky mám alergiu. Mne stačí akup.bod nad obočím keď si chcem zakychať.
https://www.naturalblaze.com/2021/03/company-who-knew-asbestos-was-in-its-baby-powder-now-distributing-covid-19-vaccine.html
Company Who Knew Asbestos Was In Its Baby Powder Now Distributing COVID-19 Vaccine
Spoločnosť ktorá vedela že azbest bol v jej detskom púdri teraz distribuje COVID-19 vakcínu
Jasne Cert ako diabol
Raz sa možno táto, možno iná teória určite potvrdí.
https://www.naturalnews.com/2021-03-05-doctor-mocked-coronavirus-vaccine-refusers-dies-jabbed.html
Doctor who mocked coronavirus vaccine refusers dies days after getting jabbed
Lekár ktorý sa vysmieval ľuďom čo odmietajú corona vírusovú vakcínu umiera niekoľko dní potom ako bol zaočkovaný
https://www.naturalnews.com/2021-03-05-1170-deaths-coronavirus-vaccines-us-alone.html
More than 1,170 people have died after coronavirus vaccines in the U.S. alone (so far)
Viac ako 1.170 ľudí zomrelo po corona vírusových vakcínach len v USA (zatiaľ)
260 times more young people are dying from coronavirus vaccines than would have from coronavirus
260 krát viac mladých ľudí zomiera z corona vírusových vakcín ako by zomreli z korona vírusu
https://www.naturalnews.com/2021-03-04-kentucky-nuns-die-first-dose-coronavirus-jab.html
Nuns in Kentucky convent die after getting first dose of Wuhan coronavirus jab
Mníšky v kláštore v Kentucky umierajú po prijatí prvej dávky Wuhan corona vírusovej vakcíny
Renomovaný vedec prof. Dr. Roland Wiesendanger z Hamburskej univerzity v štúdii z februára 2021 uvádza, že na 99,9% SARS-Cov 2 unikol z vysoko zabezpečeného laboratória vo Wu-chane. Svoje závery sformuloval v nasledovných bodoch: 1. Na rozdiel od skorších epidémií súvisiacich s koronavírusmi, ako boli SARS a MERS, až dodnes, to znamená viac ako rok po vypuknutí súčasnej pandémie, nebolo možné identifikovať žiadne medzihostiteľské zviera, ktoré by umožnilo prenos patogénov SARS-CoV-2 z netopierov na človeka. Teória zoonózy ako možné vysvetlenie pandémie teda nemá solídny vedecký základ.
2. Vírus SARS-CoV-2 sa môže prekvapivo dobre pripojiť k ľudským bunkovým receptorom a preniknúť do ľudských buniek. Toto umožňujú špeciálne väzbové domény bunkových receptorov spojené so špeciálnym (furínovým) štiepiacim miestom proteínu spike koronavírusu.
3. Obidve vlastnosti spolu neboli predtým známe u koronavírusov a naznačujú neprirodzený pôvod patogénu SARS-CoV-2.
Na trhu v centre mesta Wu-chan neboli netopiere v ponuke predaja.
4. Vo virologickom ústave mesta Wu-chan sa však nachádza jedna z najväčších zbierok patogénov netopierov na svete, ktoré pochádzajú zo vzdialených jaskýň v juhočínskych provinciách.
5. Je nanajvýš nepravdepodobné, že by sa netopiere z tejto takmer 2000 km vzdialenej prirodzenej cesty dostali do Wu-chanu a potom spustili globálnu pandémiu v bezprostrednej blízkosti tohto virologického ústavu.
6. Výskumná skupina virologického ústavu v meste Wu-chan dlhé roky uskutočňovala genetické manipulácie s koronavírusmi s cieľom urobiť ich pre ľudí nákazlivejšími, nebezpečnejšími a smrtiacimi. Dokazujú to početné publikácie vo vedeckej odbornej literatúre.
7. Vo virologickom ústave v meste Wu-chan sa vyskytli významné bezpečnostné nedostatky ešte pred vypuknutím pandémie koronavírusov, ktoré sú zdokumentované.
8. Existuje mnoho priamych indikácií laboratórneho pôvodu patogénu SARS-CoV-2. Prvá sa údajne nakazil mladá vedkyňa z virologického ústavu vo Wu-chane.
9. Existuje tiež veľa indícií, že sa patogén SARS-CoV-2 rozšíril z virologického ústavu v meste Wu-chan a už v októbri 2019.
10. Existujú tiež náznaky zodpovedajúceho vyšetrovania čínskych orgánov virologického ústavu v prvej polovici októbra 2019. Rovnaký názor na pôvod vírusu prezentuje už od začiatku epidémie často kritizovaná biologička Soňa Peková.
Je to velice pravděpodobné a teď „FIKCIA“ na druhou
přestavte si, že vir skutečně „utekl“ z laboratoře někde v Asii. Ale ten vir je tak agresivní, že má smrtnost 8 – 15 %, přičemž mohou přijít mutace se smrtností ještě vyšší. Pár chytrých hlav se tedy dalo dohromady a napadl je trik s PCR testy a vytvářením obrovského množství pozitivních-nakažených osob tuto smrtnost sníží na „přijatelnou“ úroveň………………..
Aj to je možné. No prečo potom toto nerobili aj pred pár rokmi pri MERS, ktorý tiež mal smrtnosť okolo 20%?
Dalsi Nezmysel,Covid-19 nebol nikdy izolovany,(cdc) proven by Koch Postulates,co je kriticke a je jasne napisane v RF scenarious page 18, ,ze Bezne ochladnutie bude ako smrtiaci virus
Aktualizovaná mapa vlastníků slovenských médií
https://www.mediaguru.cz/clanky/2021/03/aktualizovana-mapa-vlastniku-slovenskych-medii/
Uložte si to!
Toto si dajte do googlu:
1/ Úspešný košický lekár Török k ivermektínu a našim nečinným vládnym odborníkom: „Štúdie sú, dokonca aj randomizované, ale poznáme to… Niekto potrebuje štúdie, ďalšie štúdie a ešte ďalšie štúdie, pokiaľ nebude sto tisíc mŕtvych“
2/Naď poriadne buchol po stole: „Tu predčasné voľby nebudú!“ OĽaNO si podľa neho od SaS a Za ľudí „nenechá brnkať po nose“
A už sme zase prehrali, lekárov ktorí vzorne liečia si nevšímame a tých čo túto metódu nevyužívajú držíme nad vodou a platíme bohate a ľudia zomierajú ako na bežiacom páse. A keď čítam o uväznenom zomretom advokátovi,ktorému bola akože ne- poskytnutá dostatočná starostlivosť a neumožnenie styku s rodinou, to nemôžem ani pochopiť ako táto bezcitná zhrbená mužatka Kolíková môže žiť bez štipky svedomia. A „transparentná“ Remišová ako jej sekundant sa chce sila mocou udržať vo vláde a dokonávať hyenizmus. Raz príde obdobie kedy sa spočíta všetkým a všetko.
https://zemavek.sk/minister-priznal-ze-vakciny-neucinkuju-na-zmutovane-virusy-naco-nam-je-este-aj-sputnik/
Minister priznal, že vakcíny neúčinkujú na zmutované vírusy. Načo nám je ešte aj Sputnik?
Ako dôvod zatvorenia hraníc minister zdravotníctva Marek Krajčí uviedol vysoký výskyt britského variantu koronavírusu u nás a obavy z importu ďalších variantov. Dodáva, že naň ako aj ďalšie varianty: “na viaceré z nich nebude účinkovať vakcína, ktorá sa momentálne teraz podáva našim občanom.”
nech minister vysvetlí aj britskému variantu vírusu, kde sú štátne hranice
Enviromentálne vzťahy sú cezhraničné. Myslím, že niekto by mal zaveliť „Slovenský covid – do protiútoku!“ A budeme si honiť!
https://www.banned.video/watch?id=60417f5e67438b2d57c0c2b3
Home Health Nurse Whistleblower: Patients are Dying After Receiving Covid Shots
Voľný preklad:
Sestrička čo chodí do bytov oznamuje: Pacienti umierajú po prijatí covid vakcín
+ oznamuje ako veľmi dôchodcovia umierajú v domovoch dôchodcov po prijatí corona vakcíny, bohužiaľ sme ľahkoverní, neveríme…Starí ľudia v domovoch dôchodcov sú krivo obvinení, že majú covid…ľudí dávajú na ventilátory hoci to nepotrebujú a potom tí starkí vďaka ventilátora umrú.
https://tadesco.org/mezinarodni-vystrazna-zprava-o-covid-19-mezinarodni-prohlaseni-zdravotniku-lekaru-a-vedcu-ktere-bylo-zaslano-vladam-triceti-zemi/
Mezinárodní výstražná zpráva o COVID-19. Mezinárodní prohlášení zdravotníků, lékařů a vědců, které bylo zasláno vládám třiceti zemí
Vďaka, včelička naša.
Je mi ľúto – musím to sem dať celé!
Ľudský virom a choroba: Vysoko výkonné sekvenovanie na objavenie vírusu, identifikácia dysbiózy fágových baktérií a vývoj terapeutických prístupov s dôrazom na ľudské črevo
„Abstrakt
Virom sa skladá z endogénnych retrovírusov, eukaryotických vírusov a bakteriofágov a je čoraz viac uznávaný ako podstatná súčasť ľudského mikrobiómu. Ľudský viróm je spojený s cukrovkou typu 1 (T1D), cukrovkou typu 2 (T2D), zápalovými črevnými chorobami (IBD), infekciou vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) a rakovinou. Stále viac dôkazov podporuje aj interakcie vírusov medzi ríšami s baktériami, malými eukaryotmi a hostiteľom pri progresii ochorenia. Táto recenzia sa zameriava na ekológiu a biológiu vírusov a na to, ako sa to väčšinou prejaví vo výskume virozu ľudských čriev. Diskutuje sa aj o súčasných výzvach v tejto oblasti a o tom, ako vývoj bioinformatických nástrojov a kontrol pomáha prekonávať niektoré z týchto výziev. A nakoniec sa táto recenzia zameriava na to, ako by mohol výskum ľudského črevného viromu vyústiť do translačných a klinických štúdií, ktoré môžu uľahčiť vývoj terapeutických prístupov.
Kľúčové slová: mikrobióm ; fágová terapia ; vírusové simulované komunity ; virom
1. Čo je to mikrobióm?
Ľudský mikrobióm sa skladá z spoločenstiev komenzálnych, symbiotických a patogénnych baktérií, vírusov, archea a malých eukaryotov, ktoré aktívne interagujú navzájom a s hostiteľom za účelom udržania homeostázy [ 1 ]. Mikrobióm sa získava pri narodení, je formovaný spôsobom dodania a následne sa diverzifikuje v dôsledku viacerých faktorov, vrátane stravy (napr. Dojčenie a pevná strava) a ďalších environmentálnych expozícií [ 2 ]. Ľudský črevný mikrobióm obsahuje gény, ktoré sa podieľajú a v mnohých prípadoch sú nevyhnutné na syntéze živín, ako aj na metabolizme aminokyselín [ 3 ], sacharidov [ 4 ] a lipidov [ 5 ]. Faktory ako genetika hostiteľa [ 6 ], stravovacie návyky [ 7 ], životný štýl [ 8 ], komorbidity [ 9 ], chemoterapia [ 10 ] a antibiotiká [ 11 ], môžu túto rovnováhu narušiť a môžu podporovať choroby. Mikrobiómové pole aktívne pracuje na porozumení mikrobiálneho členstva, štruktúry, funkcií a trans-kráľovských interakcií, ako aj vzťahov medzi príčinami a následkami v kontexte zdravia a choroby.
Väčšina doterajších štúdií o mikrobióme sa zamerala na bakteriálnu zložku ľudského mikrobiómu hlavne preto, lebo techniky používané na izoláciu a charakterizáciu bakteriálnych spoločenstiev sú v porovnaní s postupmi archaeálnej, eukaryálnej a vírusovej komunity pomerne dobre vyvinuté a štandardizované [ 12 ]. Okrem toho sa väčšina publikovaných štúdií na ľudských mikrobiómoch zamerala na charakterizáciu bakteriálnych spoločenstiev využívajúcich jednu alebo niekoľko oblastí génu 16S rRNA [ 13 ]. Pretože je 16S rRNA gén fylogeneticky konzervovaný, sú analytické kanály na štúdium 16S rRNA génu široko dostupné a využívané [ 14 , 15 ] a databázy 16S rRNA génových sekvencií sú pravidelne aktualizované a spravované. Podobne je možné študovať archeaálne a eukaryálne spoločenstvá sekvenovaním jednej alebo niekoľkých oblastí génov 16S rRNA alebo 18S rRNA [ 16 , 17 ]. Použitím brokovnicového metagenomického sekvenovania je možné študovať členstvo v mikrobiálnej komunite aj prostredníctvom sekvenovania všetkých génov, a nie iba génov rSNA 16S alebo 18S. Tento prístup má tiež výhodu v porozumení funkcii génov v spojení so zdravím, chorobami a inými typmi dysbiózy [ 18 ].
Charakterizácia vírusových spoločenstiev môže byť náročnejšia ako baktérie, archea a eukaryoty, pretože vírusy neobsahujú fylogeneticky konzervované gény. Preto je metagenomické sekvenovanie brokovnice preferovaným prístupom k charakterizácii vírusových spoločenstiev, čo je koncept známy ako viróm. Zatiaľ čo vírusy sú najpočetnejšie (asi 10 31 vírusových častíc na Zemi a približne 108 až 109 na gram výkalov) a rôzne mikrobiálne entity, pomerne málo štúdií sa zameralo na príslušnosť a funkciu vírusov ako súčasti ľudského mikrobiómu [ 19 ]. Je to pravdepodobne kvôli problémom, s ktorými sa stretávajú pri vírusovej izolácii, extrakcii nukleových kyselín, sekvenovaní a analýze plynovodov [ 20 ]. V tomto prehľade sa zameriavame hlavne na úlohu črevného viromu v zdraví, jeho novo identifikovanú potenciálnu úlohu (úlohy) pri rôznych chorobách, niektoré problémy, s ktorými sa stretáva pri charakterizácii virome, a to, ako zváženie virome umožňuje translačné a klinické objavy. Väčšina tu predložených dôkazov sa zameriava na ľudský črevný viróm, ak je k dispozícii; napriek tomu je možné informácie preložiť do súvislosti s úlohou vírusov a viromov na rôznych miestach tela, vrátane, ale nielen, ústnej dutiny, kože, urogenitálneho traktu, krvi, dýchacích ciest a pečene. Zatiaľ čo výskum vrhá svetlo na úlohu vírusov a viromov v chorobách spojených s uvedenými miestami tela a typmi vzoriek, v súčasnom prehľade o nich nebudeme diskutovať.
2. Vírusy ako súčasť ľudského mikrobiómu
Vírusy sú obligátnymi parazitmi s jedno alebo dvojvláknovými DNA alebo RNA genómami [ 21 ]. Vírusová infekcia začína, keď sa povrchové proteíny viažu na receptorové proteíny na povrchu hostiteľskej bunky, nasleduje replikácia a lýza. Alternatívne môžu niektoré vírusy zostať nečinné, kým nie sú priaznivé podmienky pre replikáciu a lýzu hostiteľských buniek [ 22 ]. Aj keď sú interakcie proteín-proteín medzi viriónom a hostiteľom v mnohých prípadoch veľmi špecifické, niektoré vírusy môžu mať širšie spektrum hostiteľov. Liečba ľudského viromu je do veľkej miery založená na dvojvláknových DNA vírusoch, aj keď menší počet štúdií sa zameriava na vírusovú frakciu RNA, ktorá obsahuje väčšinu eukaryotického viromu [ 21 ]. Ľudský virom môže obsahovať endogénne retrovírusy a eukaryotické vírusy, ktoré môžu infikovať ľudské, rastlinné alebo iné živočíšne / malé eukaryotické bunky (tj. Zložky potravy), ako aj bakteriálne vírusy (tj. Bakteriofágy).
2.1. Ľudské endogénne retrovírusy
Ľudské endogénne retrovírusy (HERV) sú „fosílne vírusy“, ktoré tvoria približne 8% ľudského genómu a pozostávajú z provírusovej DNA alebo čiastočných integrovaných genómov [ 23 ]. Ich detekcia zvyčajne nie je uskutočňovaná pomocou vysoko výkonného sekvenovania, ale skôr prostredníctvom sekvenovania heterochromatínových oblastí alebo hostiteľskej DNA [ 24 ]. Pretože sú HERV integrované do ľudského genómu, môže sa na potomstvo prenášať provírusová DNA v zárodočných bunkách [ 25 ]. Infekčné vírusové častice sa neprodukujú v dôsledku transkripcie HERV, ale transkripcia HERV môže viesť k produkcii funkčných proteínov [ 25 ]. O potenciálnu úlohu proteínov HERV pri podpore chorôb je čoraz väčší záujem. Napríklad choroby, vrátane autoimunitných ochorení (napr. Roztrúsená skleróza (MS), diabetes mellitus typu I a reumatoidná artritída), neurodegeneratívne poruchy (napr. Amyotrofická laterálna skleróza (ALS)), chronické zápaly a rakovina môžu podporovať replikáciu HERVs [ 26 ]. Okrem toho môže infekcia vírusom Herpes tiež aktivovať HERV, ktorá bola tiež spojená s MS [ 26 ]. Asociácia HERVs s niekoľkými fenotypmi chorôb podnietila ďalší výskum k pochopeniu základných mechanizmov, prostredníctvom ktorých môžu HERVs podporovať chorobu. Napríklad pri neurodegeneratívnych poruchách, ako je ALS, sa HERV môžu exprimovať v neurónoch, čo môže potenciálne podporovať progresiu ochorenia [ 27 ]. Pri autoimunitných ochoreniach sa predpokladá, že HERVy ovplyvňujú expresiu regulačných génov, ktoré môžu tiež aktivovať imunitný systém [ 28 ]. Podobne s rakovinou, ako je melanóm, rakovina prsníka a rakovina vaječníkov, exprimujú proteíny HERV proteíny, ktoré môžu vyvolať imunitnú odpoveď [ 29 ]. Výskum HERV v kontexte choroby tiež podnietil záujem o vývoj terapeutických prístupov zameraných na transkripciu génov HERV. Konkrétne sa navrhuje, že potenciálnym prístupom môže byť kombinácia inhibítora histón-deacetylázy (HDACi) a inhibítorov kontrolného bodu [ 29 ].
2.2. Eukaryotické vírusy
Okrem ľudských endogénnych retrovírusov, ktoré sú vnútornou súčasťou ľudského genómu, zahŕňa ľudský viróm aj eukaryotické vírusy, ktoré môžu infikovať ľudské bunky, menšie eukaryoty (tj. Prvoky a huby) a rastliny a zvieratá, ktoré sa môžu konzumovať ako súčasť stravy [ 30 ]. Ľudský eukaryotický viróm je často spájaný s ochorením a jeho globálna charakterizácia je teraz uľahčená aplikáciou vysoko výkonného sekvenovania na detekciu špecifických kmeňov namiesto metód založených na kultúre a PCR [ 31 ]. Vysoko výkonné sekvenovanie ponúka výhodu objavu eukaryotických vírusov a porovnania s inými kmeňmi bez a priori znalostí. Mnoho ľudských eukaryotických vírusov, vrátane vírusov z čeľadí Phycodnaviridae , Herpesviridae , Poxviridae , Mimiviridae a Iridoviridae , bolo identifikovaných vo vzorkách stolice dojčiat, aj keď v porovnaní s bakteriofágmi v oveľa nižšom relatívnom množstve [ 32 ]. Aj keď niektoré z týchto vírusov neboli doteraz identifikované ako súčasť ľudského viromu, je možné, že sekvencie boli počas procesu anotácie nesprávne klasifikované. Rovnaké kmene eukaryotických vírusov možno nájsť u dvojčiat a rovnaké vírusové rodiny možno nájsť v materskom mlieku matky a stolici jej dieťaťa, čo naznačuje priamy prenos prostredníctvom väzby matka-dieťa [ 33 , 34 ]. Určité ľudské eukaryotické vírusy sa môžu prenášať aj kontaminovanou potravou, vodou a priamym kontaktom s fomitmi [ 35 , 36 ]. Mnohé z týchto infekcií môžu byť bežné, zatiaľ čo iné sú zriedkavé. Okrem toho, aj keď sa u niektorých jedincov objavia príznaky, iní môžu zostať asymptomatickí a vylučovať vírusy dlhší čas [ 37 ]. Vysoko výkonné sekvenovanie umožnilo identifikáciu súčasných a nových kmeňov eukaryotických vírusov. Napríklad nové kmene astrovírusov boli objavené v stolici detí v Austrálii a detí s hnačkami vo Virgínii, Nigérii, Pakistane a Nepále [ 38 ]. Takéto prístupy môžu pomôcť pri vývoji molekulárnych nástrojov na rýchlu detekciu nových kmeňov vo vzorkách životného prostredia a človeka, aby sa zabránilo ďalšiemu šíreniu, porozumel vývoju a uľahčila diagnostika prostredníctvom vývoja nových testov.
Vysoko výkonné sekvenovanie môže umožniť identifikáciu vírusov u chorôb spojených s očakávanou etiológiou ( obrázok 1 ). Napríklad identifikácia vírusu Bas-Congo u jedincov s akútnou hemoragickou horúčkou pomocou vysoko výkonného sekvenovania je dôležitá, pretože je to prvýkrát, čo sa vírusu z čeľade Rhabdoviridae zúčastňuje táto choroba [ 39 ]. Akútna hemoragická horúčka je zvyčajne spojená s vírusom dengue, vírusovými ochoreniami Ebola-Marburg, horúčkou Lassa, žltou zimnicou, horúčkou Rift Valley, infekciami hantavírusmi a hemoragickou horúčkou Krymsko-Kongo, len spomeniem niekoľko príkladov [ 40 ]. Podobne môže vysoko výkonné sekvenovanie umožniť objavenie vírusov spojených s chorobami neznámej etiológie. To je prípad Kawasakiho choroby (KD), stavu, o ktorom je známe, že má významnú genetickú zložku pre jeho progresiu. Aj keď sú alely KD rovnako prítomné u jedincov východoázijského a kaukazského pôvodu, KD sa vyskytuje častejšie v populáciách východnej Ázie, čo naznačuje, že samotná genetická predispozícia nie je dostatočná na vysvetlenie choroby. Je zaujímavé, že s KD je spojená vírusová etiológia. Konkrétne s použitím vysoko výkonného sekvenovania sa u jedincov s KD našiel variant krútiaceho momentu teno vírusu 7 (TTV7), u kontrolných subjektov však chýbal [ 41 ] ( obrázok 1 ). Aj keď sú potrebné ďalšie štúdie na potvrdenie prítomnosti TTV7 vo väčšej skupine, tieto objavy sú zaujímavé, pretože naznačujú úlohu necharakterizovaných vírusov pri progresii chorôb neznámej etiológie. Medzi ďalšie príklady patria nové alebo neočakávané vírusy, ako napríklad nové ľudské astrovírusy spôsobujúce encefalitídu, meningoencefalitídu a meningitídu [ 42 ]. Širšia charakteristika ľudského vírusu môže pomôcť pri monitorovaní možných budúcich ohnísk a porozumení základných mechanizmov infekcie.
S pokrokom vo výskume mikrobiómov oceňujeme, že ľudské enterické vírusy môžu mať úžitok z bakteriálnych členov mikrobiómu. Napríklad ľudské enterické vírusy môžu využívať polysacharidy bakteriálneho povrchu, ktoré zvyšujú infekčnosť a patogenézu [ 43 ]. To má za následok iniciáciu imunitných reakcií, ktoré vedú k tolerancii hostiteľa, replikácii vírusu a nakoniec k prenosu vírusu. Napríklad na myších modeloch črevné baktérie podporujú replikáciu a prenos enterických vírusov z čeľadí Retroviridae , Picornaviridae , Reoviridae a Caliciviridae [ 44 ]. To je veľmi zaujímavé, pretože poskytuje dôkazy na podporu vplyvu interakcií medzi ríšami na zdravie a choroby.
2.3. Bakteriofágy
Bakteriofágy alebo fágy sú najrozšírenejšími vírusovými entitami a je známe, že obývajú každú niku ako svojich bakteriálnych hostiteľov vrátane ľudského čreva, a to buď vo forme proroka, zvyšku proroka alebo viriónu [ 45 ]. Črevný viróm sa získava od útleho veku a je známe, že obsahuje niektoré vírusové zložky nachádzajúce sa v materskom mlieku [ 32 , 46 ], čo naznačuje, že črevné viromy môžu odrážať stravovacie návyky. Aj keď sú takéto štúdie stále veľmi obmedzené, je známe, že dospelí jedinci s rovnakou stravou majú podobnejšie zloženie črevného viromu ako jedinci s odlišnou stravou [ 47 ]. V ďalšiu podporu diéty ako potenciálny vodiča gastrointestinálne vierou kompozície, fermentovaných potravinách a mliečne výrobky často obsahujú špecifické vírusy, vrátane fágov, ktoré infikujú Leuconostoc , Weisella , Listonella , Escherichia a Staphylococcus , ktoré môžu mať vplyv na endogénne vierou [ 48 ].
Rovnako ako ich bakteriálne náprotivky, fágy často vykazujú biogeografickú špecifickosť na povrchoch ľudského tela vrátane ľudských čriev, kože a ústnej dutiny [ 49 , 50 ]; na rozdiel od bakteriálnej frakcie mikrobiómu sa však zdá, že fágy sú špecifickejšie pre subjekt [ 51 ]. Táto biogeografická špecifickosť môže mať vplyv na schopnosť fágov infikovať špecifické bakteriálne druhy a kmene, o ktorých je tiež známe, že majú biogeografickú špecifickosť [ 50 ]; napriek tomu môžu byť fágy tiež kozmopolitnej povahy a vykazujú široké spektrum hostiteľov [ 52 ]. Fágy z ľudského čreva patria do radu Caudovirales a možno ich zaradiť do jednej z hlavných čeľadí vrátane Siphoviridae (fágy s dlhými, nekontraktilnými chvostmi, ktoré sú väčšinou mierne, ale zahŕňajú aj niektorých lytických členov), Myoviridae (fágy s dlhými , kontraktilné chvosty, ktoré sú striktne lytické) , Podoviridae (fágy s krátkymi, kontraktilnými chvostmi, ktoré sú zväčša lytické, ale zahŕňajú aj niektorých miernych členov) a v poslednej dobe čeľade Ackermannviridae a Herelleviridae , ktoré nie sú klasifikované podľa morfológie , ale na základe štruktúry genómu [ 53 ]. Fágy môžu byť striktne lytické, ak im chýbajú gény potrebné na kódovanie integráz, rekombináz a iných génov potrebných na integráciu / excíziu fágového genómu z bakteriálneho hostiteľského chromozómu. Mierne bakteriofágy na druhej strane nelyzujú svojho hostiteľa okamžite, skôr zostávajú nečinné v bakteriálnych hostiteľských genómoch ako profág, kým podmienky nepodporujú expresiu excisionáz a príbuzných génov [ 54 ]. Fágové rodiny a lytické / lyzogénne cykly môžu byť obzvlášť dôležité pri interpretácii dysbiózy spojenej s mikrobiómami. Napríklad u zdravia a chorôb parodontu bola zaznamenaná vyššia prevalencia fágov z čeľade Myoviridae u subgingiválnych plakov subjektov s týmto ochorením [ 55 ]. Podobný výsledok bol zaznamenaný u fágov spojených s ulceróznou kolitídou (UC), kde sú mikrovírusy, myovírusy a podovírusy hojnejšie u jedincov s týmto ochorením [ 56 ]; málo sa však vie, či majú striktne lytické alebo mierne fágy väčšiu potenciálnu úlohu v progresii ochorenia. Aj keď je väčšina fágov na rôznych humánnych stránkach klasifikovaná ako temperované, môže to byť spôsobené tým, že temperované fágy sú v databázach zastúpené viac.
3. Lytické a lyzogénne cykly v kontrole bakteriálnych populácií
Zvyšujúci sa počet štúdií preukázal, že fágy majú potenciál podporovať zdravie a choroby priamymi aj nepriamymi prostriedkami. Úloha fágov v zdraví a chorobe môže byť skutočne spojená s ich lytickými / lyzogénnymi cyklami. Priekopnícke štúdie lytických a lyzogénnych cyklov zamerané na morské fágy preukázali schopnosť určitých fágov znižovať počet baktérií v reakcii na teplotu [ 57 ] a UV žiarenie [ 58 ]. Najmä UV žiarenie môže mať priamy vplyv na fágy, pôsobí ako indukčné činidlo a podporuje expresiu génov spojených s lytickým cyklom. UV žiarenie môže tiež ovplyvniť mieru inaktivácie fágov, kde čím väčšie je UV žiarenie, tým vyššia je miera inaktivácie bakteriofágov a naopak [ 59 ].
V ľudskom tele nebol intenzívne študovaný stupeň, v akom pH, hladiny kyslíka a dostupnosť živín ovplyvňujú členstvo a funkciu fágov, ale je známe, že identita a relatívny výskyt enterických fágov sa mení v súvislosti so zdravotným stavom. Relatívne podiely striktne lytických a miernych fágov, ako aj gény spojené s lytickými a lyzogénnymi cyklami majú tendenciu sa líšiť v spojení s niekoľkými fenotypmi chorôb; základné dôvody však ešte treba individuálne preskúmať. Je rozumné predpokladať, že s indukciou lytického cyklu súvisia vonkajšie faktory, ktoré môžu viesť k lýze užitočných baktérií, čo môže viesť k dysbióze a chorobe ( obrázok 2 A).
Súčasné poznatky o úlohe fágov pri niektorých z týchto stavov budú diskutované v tomto prehľade. Mierne fágy si všeobecne zachovajú profágový stav, keď počet baktérií klesne pod špecifickú hranicu [ 60 ], čo môže byť v zhode so skutočnosťou, že paraziti svojich hostiteľov úplne nevylúčia. Okrem toho medzi baktériami a ich fágmi neustále prebiehajú zbrojné preteky, ktoré zahŕňajú systémy na obmedzenie modifikácie, CRISPR / Cas a abortívnu infekciu [ 61 , 62 ]. Niekoľko recenzií sa zameralo na pokračujúci vývoj medzi fágmi a baktériami a v tejto recenzii sa o nich nebude diskutovať. Mierne fágy v prirodzenom prostredí majú tendenciu byť hojnejšie za podmienok oligotrofných alebo obmedzujúcich obsah živín. Udržiavanie lyzogénneho stavu môže zase chrániť baktérie pred superinfekciou pred striktne lytickými fágmi [ 63 ].
To, ako sa táto informácia prejaví v ľudskom čreve a na ďalších ľudských povrchoch, zostáva vecou ďalších výskumov a špekulácií. Prítomnosť bakteriálnej hostiteľskej bunky a jej fágového náprotivku nie je dostatočná na to, aby viedla k infekcii, pretože bunka musí byť vo vhodnom fyziologickom stave a na dostupnom anatomickom mieste, aby mohla dôjsť k infekcii. Napríklad hoci sa stolica používa ako náhrada za ľudské črevo kvôli relatívnej ľahkosti odberu vzoriek, ľudské črevo je ekosystémom viacerých oblastí s rôznymi podmienkami [ 60 ]. Napríklad v tenkom čreve môžu vysoké hladiny kyslíka selektovať fakultatívne anaeróby vrátane Escherichia coli , Streptococcus spp. a Bacteroidetes [ 64 ]. Vzorky stolice sa zvyčajne považujú za odraz mikrobiómu hrubého čreva, ktorý sa obvykle skladá z fakultatívnych alebo obligátnych anaeróbov patriacich do čeľade Firmicutes a Bacteroidetes phyla, Bacteroidaceae , Ruminococcaceae , Lachnospiraceae a Coriobacteriaceae , Desulfovibrio spp. a baktérie mliečneho kvasenia, ako sú členovia rodov Leuconostoc a Lactococcus [ 65 ]. Ľudský črevný lúmen je tiež charakterizovaný vrstvou hlienu, ktorá podporuje rast nízkeho počtu mikróbov vrátane baktérií degradujúcich mucín, ako je Bacteroides fragilis . Na ekológiu baktérií v ľudskom čreve môže mať vplyv aj načasovanie a poradie postupnosti. Napríklad E. coli by mohla lepšie pretrvávať, ak sú prvými kolonizátormi adhéznych miest [ 65 ].
Vzhľadom na špecifickosť baktérií na rôznych miestach tela, pričom črevo je jedným z najkomplexnejších ekosystémov, je rozumné špekulovať, že aj fágy vykazujú špecifickosť pre tieto špeciality. Napríklad len veľmi málo štúdií určilo členstvo fágov v rôznych častiach ľudského čreva, pretože väčšina štúdií sa uskutočňovala so vzorkami stolice [ 20 ]. Na rozdiel od morského prostredia je lyzogenéza pravdepodobne preferovaným stavom vo vzorkách stolice (a pravdepodobne aj v ľudskom čreve a na iných miestach tela). Zdôvodnenie vychádza z hypotézy „piggyback the winner“, kde bude fágom prospešné udržiavanie profágového stavu, keď sa replikujú ich bakteriálni hostitelia, a zabezpečí sa ich vlastná replikácia a tiež ochrana pred prostredím (tj. Pred proteázami) [ 66 ]. Dôvodom je, že rôzne miesta tela môžu byť dynamickým prostredím so zložitými rozdielmi v anatómii a fyziológii a môžu byť ovplyvnené neustálym prílivom nových mikróbov, ako aj imunologickými zmenami. Je zaujímavé, že množstvo bakteriálnych populácií zostáva neprístupných pre fágy v určitých miestach tela, napríklad v lúmene; napriek tomu môžu fágy pôsobiť na slizničných povrchoch ako typ imunitného systému a udržiavať symbiotický vzťah, v ktorom budú lýzovať napadajúce baktérie, z ktorých niektoré môžu byť oportunistické patogény ( obrázok 2 B) [ 67 ]. Zatiaľ čo tieto štúdie využívali modely in vitro, výsledky objasňujú dynamiku fágov a baktérií a ich vzťah s ľudským imunitným systémom.
4. Bakteriálna adaptácia pomocou lyzogénnej premeny
Lyzogenéza poskytuje bakteriálnemu hostiteľovi ďalšie evolučné výhody [ 68 ]. Udelené výhody sú zvyčajne sprevádzané zmenami v štruktúre genómu a génovej expresii, ktoré zvyšujú adaptáciu a prežitie [ 68 ]. Faktory virulencie, rezistencia na antibiotiká a metabolické gény patria medzi gény, ktoré bakteriálnemu hostiteľovi poskytujú evolučné výhody. Existuje niekoľko špecifických príkladov génov kódovaných fágmi, ktoré umožňujú bakteriálnu kolonizáciu a adhéziu [ 69 , 70 , 71 , 72 ]; podporovať inváziu buniek [ 73 , 74 , 75 ]; umožniť rezistenciu na sérum a fagocyty [ 76 , 77 , 78 , 79 , 80 , 81 ]; sa podieľajú na produkcii exotoxínov [ 82 , 83 , 84 , 85 , 86 , 87 , 88 , 89 ]; a udeľujú citlivosť na antibiotiká [ 90 , 91 ] ( tabuľka 1 ; upravené od [ 92 ]). Podobne ako faktory virulencie podporujúce spomenuté funkcie môžu fágy niesť aj gény rezistencie na antibiotiká. Je zaujímavé, že niekoľko génov rezistencie na antibiotiká identifikovaných vo fágových genómoch zahrnuje tie, ktoré kódujú beta-laktamázy, proteíny viažuce penicilín a rezistenciu na fluorochinolóny [ 93 ]. Zatiaľ čo faktory virulencie a gény rezistencie na antibiotiká môžu byť prínosom pre bakteriálneho hostiteľa, môžu tiež poskytnúť výhodu fágom. Napríklad fágy kódujúce Shiga toxín 2 (Stx2) (rovnako ako ich bakteriálni hostitelia) môžu lepšie prežiť v prírodnom prostredí [ 94 ], lepšie odolávať chlorácii [ 95 ] a UV [ 59 ] a využívať stx2 ako obranný mechanizmus proti predácia z Tetrahymena thermophila [ 96 ], čo naznačuje, že stx2 môže byť skutočne súčasťou prežitia. Niektoré sekvencie kódujúce faktory virulencie sú navyše súčasťou štruktúrnych génov fágov. To je prípad proteínu Ace, ktorý je čiastočne zodpovedný za enterotoxicitu Vibrio cholerae a predstavuje štrukturálny proteín menší ako fág. Tieto údaje naznačujú, že celý rad faktorov virulencie a génov rezistencie na antibiotiká kódovaných fágmi môžu mimochodom umožniť bakteriálnemu hostiteľovi ďalšie fitness funkcie [ 92 ].
Znalosti týkajúce sa úlohy fágov pri prenose faktorov virulencie, génov rezistencie na antibiotiká a iných prospešných génov na jednotlivé bakteriálne druhy za podmienok in vitro môžu pomôcť pri pochopení úlohy (úloh) lyzogénnej premeny v ľudskom čreve ( obrázok 3 ). Vzhľadom na to, že ľudské črevo je rozmanitý a konkurencieschopný ekosystém s viacerými výklenkami, s rôznymi úrovňami kyslíka, zdrojmi živín a povrchom dostupným na kolonizáciu. Je teda rozumné predpokladať, že lyzogénna premena v ľudskom čreve a na iných ľudských povrchoch umožňuje prežitie bakteriálnych hostiteľov aj fágov za odlišných a stresujúcich podmienok.
5. Bakteriofágy ako ľudské patogény?
Okrem kontroly bakteriálnych populácií a podpory evolučnej výhody pre bakteriálneho hostiteľa prostredníctvom lyzogénnej premeny boli ako ľudské patogény navrhnuté aj fágy. Toto bolo pravdepodobne najskôr navrhnuté u fágov, ktoré obsahujú stx2 [ 97 ]. Stx predstavuje vážne a v mnohých prípadoch smrteľné riziko pre ľudské zdravie [ 98 ]. Ľudské endotelové bunky obsahujú receptor známy ako globotriaosylceramid (Gb3), ktorý je zameraný na B podjednotku Stx [ 97 ]. Stále zostáva neisté, ako toxín vstupuje do systémového obehu, ale dôkazy zo štúdií in vitro naznačujú, že môžu byť indukované a uvoľňované do čriev človeka profágy nesúce stx . Fágy kódujúce Stx by potom mohli byť translokované cez epiteliálnu bariéru do alebo na krvné bunky vrátane erytrocytov, krvných doštičiek, granulocytov, monocytov a lymfocytov. Aj keď je to možné, tento predpokladaný mechanizmus zostáva do značnej miery kontroverzný, pretože štúdie in vitro nedokázali toto úplne preukázať pomocou fágov kódujúcich Stx [ 97 ]; nedávne údaje však preukázali translokáciu prostredníctvom transcytózy T4 fágov za podmienok in vitro [ 99 ]. To naznačuje, že aj keď fágy nerozpoznávajú eukaryotické bunky priamo, existujú mechanizmy, ktoré môžu byť priamo zapojené do ich pohybu cez bariéru ľudského čreva.
Črevná permeabilita môže byť ďalším mechanizmom pohybu fágov v ľudskom čreve spojeným s rôznymi fenotypmi chorôb. Fágy môžu nepriamo zvyšovať priepustnosť čriev priamym ovplyvnením bakteriálnych spoločenstiev podieľajúcich sa na udržiavaní intestinálnej integrity, a môžu tak nepriamo pôsobiť ako ľudské patogény. Toto bolo preukázané na myšom modeli a očakáva sa, že podobný proces by mohol nastať aj u ľudí [ 100 ]. Po zavedení fágov infikujúcich baktérie z čeľadí Enterobacteriaceae , Staphylococcaceae a Streptococcaceae myšiam došlo k zvýšeniu pomeru laktulóza / manitol a k relatívnemu množstvu Butyrivibrio , Oscillospira a Ruminococcus , ako aj k zníženiu relatívneho množstva Blautia , Catenibacterium , Lactobacillus a Faecalibacterium . Pokles Lactobacillus a Faecalibacterium je konkrétne spojený so zmenenou produkciou mastných kyselín s krátkym reťazcom, zhoršenou permeabilitou čriev a zápalom ( obrázok 4 ) [ 100 ]. Aj keď by to mohlo viesť k transportu profága cez transcytózu, ako je opísané vyššie, pohyb fágu môže prebiehať aj ako funkcia priameho prechodu cez narušenú črevnú bariéru. Interakciou s členmi črevnej bakteriálnej komunity a samotným hostiteľom môžu fágy meniť priepustnosť čriev, a tým podporovať choroby.
6. Dysbióza spojená s Viromom
Dysbióza v miestach celého ľudského tela vrátane čriev je spojená s ochorením. Aj keď sa translačné zvieracie modely používajú na pochopenie vzťahov medzi príčinami a následkami, viromové analýzy ľudského čreva poskytujú dôkazy o potenciálnej úlohe (úlohách) vírusov pri udržiavaní homeostázy alebo podpore choroby. Budeme diskutovať o súčasných poznatkoch týkajúcich sa úlohy viromu v spojení s cukrovkou typu 1 (T1D), cukrovkou typu 2 (T2D), zápalovými ochoreniami čriev (IBD), infekciou HIV a rakovinou.
6.1. Cukrovka 1. typu
T1D je prozápalové ochorenie zahŕňajúce autoimunitný útok na beta bunky vylučujúce inzulín Langerhansových ostrovčekov pankreasu, ktoré majú za následok stratu týchto buniek [ 101 ]. Ochorenie je možné identifikovať podľa prítomnosti protilátok proti beta-bunkovým autoantigénom vrátane inzulínu, transportéra zinku 8 a ostrovčekového antigénu 2. T1D má genetickú zložku a s týmto ochorením súvisí viac ako 50 génov [ 101 ]. S progresiou T1D súviseli aj zmeny životného štýlu, najmä westernizovaná strava (tj. Strava s vysokým obsahom tukov, sacharidov a nízkym obsahom vlákniny) [ 102 ]. Je známe, že stravovacie návyky menia črevný mikrobióm a niektoré štúdie naznačujú, že zmenené zloženie črevných mikrobiómov môže súvisieť s progresiou T1D. Konkrétne sa prevalencia Prevotella , Faecalibacterium , Eubacterium , Fusobacterium, Anaerostipes , Roseburia a Subdoligranulum opísala ako hojnejšia u zdravých kontrol v porovnaní s jedincami T1D [ 103 ]. Na rozdiel od toho boli u jedincov T1D hojnejšie zastúpené baktérie Lactobacillus , Lactococcus , Bifidobacterium a Streptococcus .
Myšie modely T1D preukázali, že vírusová infekcia môže poškodiť Langerhansove ostrovčeky pankreasu [ 104 ], čo naznačuje možnosť vírusovej asociácie s T1D. V štúdii zahŕňajúcej deti s T1D, vírusy z Circoviridae rodiny prevažujú v kontrolnej skupine v porovnaní s deťmi s T1D; napriek tomu nie všetky deti v kontrolnej skupine vykazovali prítomnosť cirkovírusov. Štúdia neidentifikovala ďalšie významné rozdiely, pokiaľ ide o relatívne množstvo eukaryotických vírusov, ale fágóm sa skúmal aj u osôb s T1D. Neboli zaznamenané žiadne významné rozdiely v relatívnom množstve na úrovni rodiny v čeľadiach Microviridae , Myoviridae , Podoviridae a Siphoviridae ; napriek tomu, Myoviridae rovnomernosť (Shannon rozmanitosť) a hĺbka boli znížené u pacientov s T1D a tendenciu byť zvýšená u pacientov bez T1D. Podobný trend bol zaznamenaný u podovírusov, ktoré boli viac zastúpené u detí bez T1D [ 105 ]. Súčasné štúdie ukazujú, že vzťahy medzi špecifickými fágmi a ich zodpovedajúcimi bakteriálnymi hostiteľmi v spojení s T1D sú zložité a môžu vyžadovať ďalšie analýzy in vitro. Nedávno sa predpokladalo, že E. coli produkujúce amyloidy a ich fágy môžu zvyšovať riziko vzniku T1D u detí. U detí, u ktorých došlo k sérokonverzii alebo sa u nich vyvinul T1D, bolo pozorované zvýšenie pomeru fágov E. coli / E. coli pred depléciou bakteriálneho hostiteľa, čo naznačuje, že to môže byť spôsobené profágovou indukciou [ 106 ].
6.2. Cukrovka typu 2
T2D vzbudzuje čoraz väčšie obavy o verejné zdravie, najmä v západných spoločnostiach, a vyznačuje sa hyperglykémiou spojenou s inzulínovou rezistenciou [ 107 ]. Progresia T2D je úzko spojená s genetickými aj environmentálnymi faktormi, najmä so stravovacími návykmi, a naposledy bola spojená so zmeneným zložením mikrobiómu. U osôb s T2D sa pozorovalo významné zníženie Firmicutes a poriadku Clostridia [ 107 ]. Následné štúdie identifikovali niekoľko druhov Clostridium spp., Ako aj Akkermansia muciniphila , Bacteroides intestinalis a E. coli obohatených o jedincov s T2D [ 108 ]. Tieto údaje naznačujú asociáciu medzi špecifickými členmi ľudského črevného mikrobiómu a T2D. Dôležité je, že zvýšenie mediánu relatívneho množstva fágov, u ktorých sa predpokladá, že infikujú Escherichia a Clostridium patriace do rodiny Podoviridae (prísne lytické a niektoré sú mierne), ako aj tých, ktoré infikujú baktérie Lactobacilllus , Pseudomonas a Staphylococcus patriace do rodiny Siphoviridae (mierne a niektoré sú striktne lytické) u jedincov s T2D bola pozorovaná [ 109 ]. Aj keď štúdia pred sekvenovaním špecificky neizolovala vírusy, výsledky sú stále zaujímavé. Výhodou analýzy sekvenčných údajov z brokovnicových metagenomických súborov údajov bez predchádzajúcej izolácie vírusov je, že by mohli umožniť štúdium vírusových sekvencií, ktoré sú stále integrované v bakteriálnych hostiteľských genómoch [ 109 ]. Obohatenie fágov infikujúcich Escherichia a Clostridium a obohatenie fágov infikujúcich príslušné rody by mohlo naznačovať, že: i) identifikované fágy môžu infikovať Escherichia a Clostridium spp. iné ako tie, ktoré sú obohatené o subjekty s T2D, a že (ii) identifikované fágy, hoci patria do čeľade Podoviridae , môžu byť mierne fágy, ktoré sa množili spolu s ich bakteriálnymi hostiteľmi v spojení s T2D. Tieto údaje naznačujú prítomnosť komplexných trans-kráľovských interakcií medzi baktériami a ich vírusmi (lytickými a miernymi) v spojení s T2D, ktoré by sa tiež mohli použiť ako potenciálne markery choroby a / alebo terapeutické ciele.
6.3. Zápalové ochorenie čriev (IBD)
IBD je imunitne sprostredkované ochorenie, ktoré spôsobuje zápal gastrointestinálneho traktu a zahŕňa Crohnovu chorobu (CD) a ulceróznu kolitídu (UC), ktoré si môžu vyžadovať lieky a v extrémnych prípadoch aj chirurgický zákrok. S IBD je spojených niekoľko faktorov vrátane genetických, environmentálnych, imunitných, stravovacích a mikrobiálnych. Črevný zápal spojený s IBD má za následok pokles prospešných baktérií. Bakteriálne podpisy sa môžu líšiť v závislosti od typu IBD (CD vs UC) a od toho, či bol vykonaný chirurgický zákrok [ 110 ]. Všeobecne tieto bakteriálne podpisy zahŕňajú zníženie Faecalibacterium prausnitzii , Roseburia spp., Bifidobacterium spp. a Lactobacillus spp., ako aj expanzia E. coli , Clostridium difficile , Oscillospira a neklasifikované Ruminococcaceae [ 111 , 112 ]. Mikrobiálne podpisy IBD sú nevyhnutné, pretože môžu predstavovať biomarkery choroby alebo dokonca potenciálne terapeutické ciele. Okrem toho sú potrebné štúdie in vivo na zvieracích modeloch, aby sa pochopili vzťahy medzi príčinami a následkami pri IBD.
Niekoľko štúdií skúmalo asociáciu enterického vírusu s IBD. Aj keď doterajšie štúdie priniesli trochu protichodné výsledky, odhalili zmeny enterického vírusu v spojení s IBD, ktoré si zaslúžia ďalšie skúmanie. Jedna z prvých štúdií hodnotiacich potenciálnu asociáciu medzi enterickým viromom a IBD preukázala zvýšený výskyt fágov infikujúcich Clostridiales , Alteromonadales a Clostridium acetobutylicum , ako aj vírusov z rodiny Retroviridae u osôb s IBD [ 113 ]. Následná štúdia, ktorá zahŕňala kontroly domácností, priniesla odlišné výsledky [ 114 ]. Konkrétne sa u subjektov s IBD zistila významne vyššia vírusová diverzita z fágov v porovnaní s kontrolami v domácnosti a táto zvýšená vírusová diverzita bola sprevádzaná poklesom bakteriálnej diverzity. Podobný výsledok bol pozorovaný u pediatrickej populácie, kde boli vírusy z radu Caudovirales viac zastúpené u jedincov s IBD [ 115 ]. Ďalšia štúdia charakterizujúca viróm črevnej sliznice myšieho modelu kolitídy preukázala zvýšenie množstva vírusov z radu Caudovirales , ale zníženie ich diverzity [ 116 ]. Je zaujímavé, že fágy infikujúce enterobaktérie boli významne viac zastúpené u myší s kolitídou. Vyššia početnosť a znížená rozmanitosť fágov je v zhode so zníženým počtom funkcií spojených s fágom súvisiacim s UC [ 116 ]. Tieto výsledky celkom otvárajú možnosť skúmania terapeutík zameraných na viróm v podtypoch IBD.
6.4. Infekcia vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV)
Odhaduje sa, že infekcia HIV postihuje viac ako 35 miliónov ľudí na celom svete a môže viesť k syndrómu získanej imunodeficiencie (AIDS) a ďalšiemu rozvoju oportúnnych infekcií a rakoviny [ 117 , 118 ]. Infekcia HIV môže mať za následok aj množstvo sprievodných chorôb vrátane zápalu a hnačky a štúdie naznačujú, že s infekciou HIV súvisí aj dysbióza črevných mikrobiómov [ 119 ]. Zdá sa, že určité bakteriálne rodiny rozlišujú medzi HIV pozitívnymi jedincami s počtom CD4 T-buniek 200. Niektoré z týchto bakteriálnych rodín zahŕňajú Enterobacteriaceae, Pasteurellaceae, Streptococcaceae, Enterococcaceae, Lactobacillaceae, Planococcaceae, Actinomycetalacea, Actinomycetalacea Micrococcaceae, Gemellaceae, Comamonadaceae, Leuconostocaceae a Leptotrichiaceae . Aj keď tieto výsledky nenaznačujú príčinu / účinok komorbidít spojených s HIV, môžu poskytnúť prehľad o liečbe a / alebo zmiernení komorbidít spojených s HIV [ 119 ].
Črevný viróm je tiež ovplyvnený infekciou HIV. Najmä adenovírusy boli signifikantne viac zastúpené u HIV pozitívnych subjektov s počtom CD4 T-buniek 200. Táto rovnaká štúdia preukázala zvýšenie rodiny Anelloviridae v spojení s infekciou HIV, ktorá môže byť vyvolaná počtom CD4 T-buniek 20 vírusových rodov, ktoré rozlišovali medzi pacientmi s CRC a zdravými kontrolami [ 135 ]. Eukaryotické vírusy, ktoré boli významne viac zastúpené u pacientov s CRC zahrnuté Orthobunyavirus , Tunavirus , Phikzvirus , Betabaculovirus a Zindervirus. Zdá sa, že iné vírusy, ako je Fromanvirus, sú zastúpené iba v zdravej skupine. Z hľadiska fageómu boli u jedincov s CRC hojnejšie zastúpené fágy Streptococcus fág SpSL1, Streptococcus fág 5093, Streptococcus fág K13, Vibrio fág pYD38-A a Enterobacteria fág HK544 [ 135 ]. Zmeny v črevnom viráme predstavujú príležitosť na objasnenie interakcií baktéria – vírus – hostiteľ pri podpore CRC.
7. Transakcie medzi krajinami
Aj keď sme každú vírusovú zložku mikrobiómu pri chorobe diskutovali individuálne, je potrebné poznamenať, že každá z nich neustále interaguje s baktériami, menšími eukaryotmi a hostiteľskými bunkami (napr. Myšacími a ľudskými). Tieto komplexné interakcie medzi ríšami majú potenciál ovplyvňovať zdravie a choroby na rôznych miestach ľudského tela [ 44 ]. Očakáva sa, že interakcie medzi ríšami môžu byť základom mechanizmov choroby v prípadoch, keď biológiu nemožno vysvetliť jedinou zložkou mikrobiómu. Zatiaľ niekoľko príkladov tohto javu zahrnuje interakcie medzi eukaryotickými vírusmi s baktériami, hlístami a hostiteľom, ako aj bakteriofágy s bakteriálnymi hostiteľmi a hostiteľskými bunkami.
Tieto interakcie sú nevyhnutné pre prenos, replikáciu a únik imunitného systému. Napríklad vírus myšieho prsného nádoru (MMTV) sa prenáša efektívnejšie u myší s nerušenými mikrobiómami, ale myši liečené antibiotikami neboli schopné prenášať MMTV na svoje potomstvo [ 136 ]. Výsledky tejto štúdie tiež naznačujú, že MMTV sa za určitých okolností môže vyhnúť imunitnému systému hostiteľa, pretože novorodené myši, ktoré požili vírus, neprodukovali protilátky [ 136 ]. MMTV môže tiež interagovať s baktériami. Konkrétne MMTV má lipidový dvojvrstvový obal s faktormi viažucimi lipopolysacharidy (LPS) CD14, TLR4 a MD-2, ktoré sa viažu na LPS na povrchu Bacteroides [ 137 ]. Toto sa ukázalo aj pri poliovírusoch, kde sa môžu viazať na LPS, zabraňujú predčasnému uvoľňovaniu RNA a zvyšujú väzbu vírusov [ 138 ]. Helmintová infekcia ( Trichinella ) môže viesť k zníženiu imunitnej odpovede na infekciu myším norovírusom (MNoV) [ 139 ]. Je zaujímavé, že infekcia MNoV tiež zvyšuje náchylnosť hostiteľa k chorobám, ako sú T1D, MS a IBD. Aj keď existuje genetická predispozícia k týmto stavom, dôvod, pre ktorý sa u niektorých pacientov vyvinie choroba, u iných nie je nejasný. Je zaujímavé, že ako MNoV, tak aj mutácia v géne ATG16L1 môžu zvýšiť riziko CD [ 140 ]. Nakoniec, ako je uvedené vyššie, interakcie bakteriofág-baktéria a bakteriofág-hostiteľ sú tiež príkladmi interakcií medzi ríšami, ktoré môžu mať vplyv na zdravie a choroby. Nedávno publikované výsledky naznačujú, že prítomnosť fágu Pf4 v kožných ranách infikovaných Pseudomonas aeruginosa interferuje s imunitnou signalizáciou hostiteľa inhibíciou produkcie faktora nekrotizujúcej nádory, čo zabraňuje fagocytóze a vedie k chronickej infekcii [ 141 ].
8. Výzvy vo výskume Virome
Aj keď je asociácia črevného viromu s rôznymi chorobnými stavmi zaujímavá, oblasť podlieha technickým obmedzeniam. Primárnou z nich je neschopnosť anotovať veľkú časť údajov o vírusových sekvenciách. Odhaduje sa, že 40% až 90% vírusových sekvencií generovaných v danej štúdii nemôže byť anotovaných, čo obmedzuje schopnosť rozlišovať identitu a funkčné gény vírusovej „temnej hmoty“ (tj. Vírusové sekvencie, ktoré sa nezhodujú so žiadnym súčasným databáza vírusových sekvencií) [ 142 ]. Môže to byť spôsobené veľmi rozdielnymi a vysoko sa rozvíjajúcimi vírusmi, ako aj vírusmi, ktoré ešte len musia byť objavené. Výzva charakterizovať vírusovú „tmavú hmotu“ by sa mala riešiť pomocou rôznych prístupov, medzi ktoré patrí okrem iného koncentrácia a čistenie vírusu a vírusom podobných častíc pomocou sekvenčnej filtrácie a / alebo ultracentrifugácie s gradientom CsCl [ 143 ], deplécie hostiteľských buniek ( napr. zvierací, rastlinný alebo ľudský hostiteľ a baktérie) pred extrakciou vírusových nukleových kyselín [ 144 ], obohatením vírusových nukleových kyselín, odstránením sekvencií hostiteľskej DNA po sekvenovaní [ 145 ] a použitím vhodného taxonomického anotačného nástroja, ktorý bude diskutované nižšie. Množstvo recenzií sa zaoberalo obmedzeniami protokolov mokrého laboratória v minulosti [ 142 ], a tu sa o nich nebude diskutovať. Tento prehľad skôr predstaví niekoľko v súčasnosti dostupných bioinformatických nástrojov pre taxonomickú a funkčnú anotáciu vírusových sekvencií a vyzdvihne tie, ktoré by mohli obísť niektoré súčasné výzvy spojené s vírusovou taxonomickou a funkčnou anotáciou.
8.1. Bioinformatické metódy na analýzu Viromu
V súčasnosti nie je k dispozícii samostatný kanál na analýzu viromu podobný kanálu vyvinutému pre analýzy génovej sekvencie 16S rRNA. Pretože väčšina bioinformatických potrubí na analýzu viromu sa spolieha na zarovnanie sekvencií do aktuálnych databáz, až 90% sekvencií môže zostať bez poznámok [ 142 ]. To obmedzuje schopnosť porozumieť štruktúre a funkcii viromu v mnohých rôznych prostrediach, ako aj v súvislosti so zdravím a chorobami. Rôzne analytické nástroje, predovšetkým na taxonomickú charakterizáciu, sa za posledných pár rokov stali verejne dostupnými. Zatiaľ čo sa väčšina spolieha na priame porovnanie sekvencií s aktuálnymi databázami, iné nástroje klasifikujú sekvencie na základe k-merov. Tabuľka 2 ukazuje množstvo týchto nástrojov založených na zarovnaní sekvencií [ 146 , 147 , 148 , 149 , 150 , 151 , 152 , 153 , 154 , 155 , 156 , 157 , 158 ] a k-mer analýz [ 152 , 159 , 160 ]. Každý nástroj má svoje výhody a nevýhody a každý z nich by sa mal hodnotiť v súvislosti s typom vzorky a cieľmi štúdie. Niektoré z týchto nástrojov tiež vyžadujú zostavené sekvencie, čo predstavuje ďalšiu výzvu, pretože pri použití metód založených na zostavovaní a rôznych samotných zostavovateľov boli pozorované odlišné výsledky [ 161 ]. Používanie kontrol, najmä simulovaných komunít, môže pomôcť pri riešení niektorých predsudkov, ktoré by mohli byť zavedené pri výskume viromov, aby pomohli objasniť najvhodnejší bioinformatický kanál.
8.2. Vírusové falošné spoločenstvá ako kontroly vo výskume Virome
Mockové spoločenstvá sa dôrazne odporúčajú ako kontroly vo výskume mikrobiómov, pretože sa dajú použiť na riešenie predsudkov, ktoré môžu byť zavedené v rôznych štádiách výskumu mikrobiómov, vrátane zberu a skladovania vzoriek, extrakcie nukleových kyselín, prípravy knižnice, sekvenovania a analýzy údajov [ 162 ] . Keď výstupy popisujúce simulované zloženie komunity neodrážajú zloženie ich východiskových materiálov, signalizujú príležitosť na optimalizáciu protokolu (protokolov) a pochopenie obmedzení spojených s konkrétnymi technikami.
Väčšina verejne alebo komerčne dostupných falošných spoločenstiev pozostáva zo zmesi baktérií (celé bunky alebo DNA) s kombináciou gramnegatívnych aj grampozitívnych v špecifických pomeroch [ 163 ]. Medzi ďalšie kritériá na prípravu falošných spoločenstiev patrí pridanie baktérií s vysokým obsahom GC, s nízkym obsahom GC, malými genómami a veľkými genómami [ 163 ]. Boli tiež vyvinuté simulované spoločenstvá napodobňujúce rôzne miesta na tele vrátane črevných, orálnych, kožných a vaginálnych mikrobiómov, ktoré sú komerčne dostupné prostredníctvom zbierky American Type Culture Collection (ATCC), ktorá poskytuje prispôsobenejšiu voľbu záujmového mikrobiómu. Toto poskytuje príležitosť riešiť problémy, ktoré sa vyskytli pri štúdiu mikrobiómov špecifických pre dané miesto. Chromozomálne značené baktérie s jedinečnými krátkymi sekvenciami (tj. Rôznymi oblasťami génu 16S rRNA), ktoré je možné obohatiť do požadovanej vzorky mikrobiómu, sú tiež dostupné prostredníctvom ATCC a poskytujú alternatívu k simulovaným komunitám definovaného zloženia. Mnoho výskumníkov a laboratórií pripravuje falošné komunity na vlastné interné použitie [ 164 ]. Niektoré z týchto možností môžu zahŕňať podobné verzie verejne alebo komerčne dostupných falošných spoločenstiev, ako aj falošné spoločenstvá nehumánnych jedincov pozostávajúce z baktérií (buď celých buniek alebo DNA) obývajúcich extrémne alebo jedinečné prostredie (napr. Hypersalin a rastlinné patogény), ktoré sú tiež byť pridaný do vzoriek ľudských mikrobiómov [ 165 ]. Falošné bakteriálne spoločenstvá sú tiež dôležité pri výskume viromov, pretože charakterizácia vírusu je obvykle sprevádzaná charakterizáciou bakteriálnej frakcie vzorky mikrobiómu, ktorá nás zaujíma.
Väčšina simulovaných vírusových spoločenstiev opísaných v literatúre bola pripravená na interné použitie a počas prípravy tohto prehľadu sa zistilo, že v súčasnosti je komerčne dostupná iba jedna vírusová simulovaná komunita. Táto vírusová simulovaná komunita, pripravená a ponúkaná ATCC, pozostáva z ľudských eukaryotických vírusov vrátane ľudského mastadenovírusu F, ľudského herpesvírusu 5, ľudského respiračného syncyciálneho vírusu, vírusu chrípky B, reovírusu 3 a vírusu Zika. Túto vírusovú simulovanú komunitu možno najlepšie využiť pri klinických vzorkách alebo štúdiách zameraných na štúdium viromu na diagnostické účely. Podobné interne pripravené falošné spoločenstvá pozostávali z ľudského mastadenovírusu B, ľudského mastadenovírusu C, myšacieho gamaherpesvírusu 4, coxsackievírusu B4 (kmeň Toskánsko), echovírusu E13 (kmeň Del Carmen), ľudského poliovírusu typu 1 (kmeň Mahoney) a rotavírusu A [ 150 ]. Medzi ďalšie falošné vírusové spoločenstvá pripravené na vnútorné použitie patrili eukaryotické vírusy aj fágy [ 166 ], ako je vírus Vaccinia Western Reserve, fág Lambda, ľudský adenovírus 5, fág φ29, fág M13, minútový vírus myší p a prasací cirkovírus 2a. . Táto simulovaná komunita môže slúžiť aj ako kontrola počas charakterizácie fágómu vo vzorke mikrobiómu, ktorý nás zaujíma. Virové simulované spoločenstvá môžu tiež pomôcť pri optimalizácii protokolov na zotavenie vírusu vrátane deplécie hostiteľských buniek a DNA hostiteľa, nízkych výťažkov nukleových kyselín, predsudkov k amplifikácii, hĺbky sekvenovania a bioinformatických nástrojov používaných pre taxonomické a funkčné anotácie.
9. Terapeutické prístupy zamerané na vírusy a viromy
S rozširujúcim sa a štandardizovanejším výskumom virómu poskytujú výsledky príležitosť využiť na liečbu rôznych chorôb terapeutické prístupy zamerané na vírusy a viómy [ 20 ]. Napríklad lytické fágy sa používajú na liečbu bakteriálnych infekcií od začiatku 20. storočia, ale ich použitie bolo rýchlo nahradené objavením penicilínu [ 167 ]. Užívanie a zneužívanie penicilínu a iných antibiotík viedlo k vzniku baktérií rezistentných na antibiotiká. Infekcie spôsobené baktériami rezistentnými na antibiotiká spôsobujú celosvetovo značnú chorobnosť a úmrtnosť [ 168 ]. Fágová terapia, ktorá je definovaná ako použitie lytických fágov na liečbu bakteriálnych infekcií, bola nedávno znovu navštívená z dôvodu nárastu prípadov rezistencie na antibiotiká. Príklady zahŕňajú liečbu infekcií uší a rán rezistentných na antibiotiká Pseudomonas aeruginosa lytickými fágmi, ktoré viedli k úspešným výsledkom liečby [ 169 , 170 ]. Ďalším nedávno známym príkladom je infúzia lytických fágov zameraných na Acinetobacter baumanii do krvi , ktorá vedie k takmer okamžitej pozitívnej reakcii a uzdraveniu pacienta [ 171 ]. Medzi ďalšie prístupy patrí podávanie fágových proteínov, najmä endolyzínov, ktoré degradujú bakteriálnu bunkovú stenu a javia sa ako účinné pri liečbe bakteriálnych infekcií [ 172 ]. Bolo však navrhnuté, že fágová terapia môže poskytnúť lepšie výsledky v kombinácii s antibiotickou liečbou. Podobne ako pri použití viacerých antibiotík na jednu liečbu, kombinácia antibiotickej a fágovej liečby môže predĺžiť vývoj bakteriálnej rezistencie na fágovú terapiu [ 173 ].
Je zrejmé, že je potrebný výskum viromu, aby sme pochopili, ako sú zmeny vo vírusových spoločenstvách spojené s chorobami, dysbiózou a infekciami. Pretože nové bioinformatické nástroje a vylepšené referenčné databázy poskytujú presnejšie rozlíšenie na úrovni kmeňa, terapeutické prístupy zamerané na vírusy a viómy majú potenciál byť úspešnejšie. Aj keď je terapeutický výskum zameraný na viróm stále v relatívne skorých štádiách vývoja, predpokladá sa, že priama alebo nepriama zmena viómu môže zlepšiť zdravotné výsledky pri fenotypoch chorôb spojených s poruchami virámu. Napríklad použitie prebiotík (napr. Inulínu a fruktooligosacharidov) a probiotík môže nepriamo pôsobiť na virom, pretože môžu potenciálne ovplyvniť bakteriálnu príslušnosť a funkciu. Ďalší viromom riadený terapeutický prístup môže zahŕňať použitie rekombinantných fágov. Boli testované fágy s geneticky zosilnenými lytickými funkciami, ktoré sa ukázali ako účinné [ 174 ]. Táto stratégia bola tiež testovaná na miernych fágoch prenášajúcich gény prepožičiavajúce citlivosť na streptomycín a kyselinu nalidixovú, ktoré boli úspešne dodané v rezistentných kmeňoch [ 175 ]. Podobný prístup je možné použiť s rekombinantnými miernymi fágmi, ktoré by sa mohli integrovať do špecifických oblastí v bakteriálnom genóme a narušiť gény podieľajúce sa na replikácii baktérií, bunkovej štruktúre a expresii génov virulencie.
10. Závery a ďalšie smerovanie
Súčasné poznatky o štruktúre a funkcii črevného viromu poskytujú príležitosti na identifikáciu vzťahov medzi príčinami a následkami pri udržiavaní zdravia a v spojení s dysbiózou a rôznymi fenotypmi chorôb. Rovnako ako u bakteriálnych členov črevného mikrobiómu sú potrebné translačné štúdie na objasnenie mechanizmov potenciálnej progresie ochorenia spojených s črevným virómom. Budúce štúdie sa môžu zamerať na vírusové lytické / lyzogénne cykly alebo iné cesty na obnovenie rovnováhy črevných mikrobiómov. Medzi ďalšie prístupy patrí probiotická suplementácia baktériami rezistentnými na fágy. To by bolo zvlášť výhodné pre podmienky, kde je bakteriálna diverzita znížená v spojení so zvýšenou diverzitou a / alebo bohatstvom fágov. Nakoniec môžu byť fágy (znovu) použité na liečbu baktérií rezistentných na antibiotiká, ktoré spôsobujú vážne a život ohrozujúce stavy. Nie je prekvapením, že množstvo budúcich štúdií bude aj naďalej hľadať ďalšie súvislosti medzi črevným viromom a inými chorobami. Pretože sa už viac vie o ekológii a biológii črevného viromu a o interakciách medzi ríšami, translačné a klinické štúdie môžu poskytnúť dôkazy o potenciálnych terapeutických prístupoch, ktoré môžu zamerať alebo využiť týchto menej študovaných členov mikrobiómu na zlepšenie zdravia a pohody.
Autorské príspevky
Príprava pôvodného rukopisu, TMS-R., Revízia a úprava rukopisu, TMS-R. a EBH
Poďakovanie
Chceli by sme poďakovať Duymu Dinhovi za láskavú revíziu rukopisu v skorších fázach.
Konflikt záujmov
Autori neprehlasujú žiaden konflikt záujmov.“
ZDROJ:
https://www.mdpi.com/1999-4915/11/7/656/htm
A tvoj názor..?
50 drepov pre 4 ročné deti ako trest v športovom time …
[Prehľadávať doménu http://www.modrykonik.sk/forum/sporty-hobby-a-zaujmy/50-drepov-pre-4-rocne-deti-ako-trest-v-sportovom-time/%5D https://www.modrykonik.sk/forum/sporty-hobby-a-zaujmy/50-drepov-pre-4-rocne-deti-ako-trest-v-sportovom-time/
Chcem sa Vás spýtať na Váš názor – je úmerný počet 50 drepov ako trest pre 4 ročné deti po hodine tréningu napr. za to že ležali chvíľku na zemi? Pýtam sa len na úmrtnosť vzhľadom na vek. Ďakujem za Váš názor. Prípadne koľko drepov je v učebných osnov ach pre deti na 1 stupni, rsp. 2.stupni – to si už porovnám.
Trapas za trapasom čo vyrába náš premiér. Už o ňom hovoria aj na euronews.
Od počátku mám stejný názor.. skvěle napsané..děkuji.. =)
https://www.ac24.cz/zpravy-ze-sveta/v-rakousku-po-ockovani-vakcinou-pfizer-a-biontech-zemrelo-pres-40-lidi-pry-to-nesouvisi-s-ockovanim/
V Rakousku po očkování vakcínou Pfizer a BioNTech zemřelo přes 40 lidí. Prý to nesouvisí s očkováním
https://www.naturalnews.com/2021-03-05-34-cases-miscarriage-and-stillbirth-reported-after-experimental-vaccines.html
Fertility warning: 34 cases of spontaneous miscarriage and stillbirth reported after experimental mRNA vaccines
Varovanie o plodnosti: 34 prípadov spontánnych potratov a mŕtve narodenia sú hlásené po experimentálnych mRNA vakcínach
do puče, veď to je len začiatok. Očkovaní, píšte závety…
áno, ale či pochopia, tak asi nie. budú to už mať za sebou, tento mediálny cirkus. moderá
tori, nehanbite sa svojho svedomia ?
…očkovaní píšte závety……je to hrozné, že ľudia na to pristávajú a ešte ,,hroznejšie“ je,
ak sú rozdiel.názory ohľadom tohto vo vlast.rodine a niekto to stále nechápe………………………………………………………………………………………………………………..
ono nemusíte mít žádný falešný test, stačí jen a pouze začít plošně testovat a o zbytek se postará specificita testu, ať je jakkoliv vysoká. Dobře rozebráno je to třeba tady: https://youtu.be/px5B624UL5I?t=1400
Veď špecificita testu je to, o čom hovorí článok, len nepoužíva odborné termíny, aby to bolo každému pochopiteľné. Špecificita hovorí, koľko negatívnych ľudí odhalí ako negatívnych.
Test môže mať špecificitu 99%. Lenže ak zvýšia cykly amplifikácie, tak klesne na povedzme 90%. Aj 90% sa stále zdá ako úchvatne vysoké číslo. Problém je, že ak sa spraví 20000 testov, tak 90% z toho je 18000 správne negatívnych a 2000 falošne pozitívnych. A už máme „pandémiu“.
v pořádku, asi mám problém s označením falešný, což evokuje záměrné klamání, zde se podle mě (snad) nejedná o záměr, ale o chybné interpretování výsledku pozitivních testů. Ale je fakt, že se v tom vlády vyžívají